陕师大/南京大学JACS:铜催化二噁唑酮对映选择性合成手性胺缩醛

背景与创新点

C–H键的直接胺化是构建含氮分子的高效策略，其中氮烯转移途径因其氧化还原中性、操作简便而备受关注（方案1a）。然而，不对称分子间C–H酰胺化仍面临重大挑战：

• 反应位点局限：现有体系多局限于苄位、烯丙位、炔丙位C–H键，这与自由基中间体的稳定性相关

• 催化体系依赖贵金属：Rh(II)、Ru(II)占主导

• 对映控制模式单一：主要遵循HAT-自由基偶联机制（方案1b middle）

本工作核心突破（方案1d）：

• 首次实现α-氨基羰基化合物的对映选择性分子间C(sp³)–H酰胺化，合成手性胺缩醛（aminals）

• 新机理范式：HAT-自由基-极性交叉路径，腈烯（nitrene）同时作为酰胺化试剂与配体

• 两类二噁唑酮底物：烷基取代（仅需铜催化）、芳基取代（需铜/光协同催化）

• 卓越的官能团兼容性：57例产物，收率高达96%，ee高达99%，适用于多肽修饰

方案1. 不对称自由基C–H酰胺化的发展与本工作设计

（a）分子内酰胺化；（b）不同机理路径：单线态协同、三线态HAT-回弹、HAT-自由基-极性交叉（本工作）；（c）手性胺缩醛的生物活性分子；（d）本工作：α-氨基羰基化合物的不对称C–H酰胺化）

图1. 含胺缩醛单元的手性生物活性分子

方法：条件优化与底物范围

表1. 条件优化

图7. 机理实验汇总

（a–i）关键控制实验、KIE、Hammett、动力学、非线性效应、自由基捕获、中间体交换）

反应机理：腈烯的双重角色与自由基-极性交叉

基于实验与DFT，提出如下机理（图9A）：

1. 腈烯形成：Cu(I)与二噁唑酮反应，脱羧生成三线态Cu(II)-腈烯双自由基

2. 第一分子HAT：氮自由基攫取甘氨酸酯α-H，生成碳自由基中间体

3. 第二分子HAT：碳自由基攫取NH氢，生成亚胺-铜(I)配合物与乙酰胺

4. 第二分子腈烯形成：另一分子二噁唑酮与Cu(I)反应，生成新的Cu(II)-腈烯物种

5. 亲核进攻：碱去质子化乙酰胺，生成乙酰胺负离子，对亚胺进行对映选择性亲核加成

6. 产物释放与催化剂再生

图9. 完整催化循环

（A）烷基二噁唑酮；（B）芳基二噁唑酮（需光协同））

总结与展望

1. 首例α-氨基羰基化合物的不对称分子间C–H酰胺化，合成手性胺缩醛，ee高达99%

2. 新机理范式：揭示HAT-自由基-极性交叉路径；腈烯同时作为酰胺化试剂与配体

3. 底物范围广：57例，兼容多肽、天然产物醇片段、复杂二噁唑酮；两类二噁唑酮分别适用铜催化与铜/光协同催化

该策略为手性胺缩醛的药物化学应用奠定基础