我是该整理自己的思路了!这南京大学附属鼓楼医院的博士生,就发了13.6分SCI文章!他做的是巨噬细胞的活化,逻辑还是有点……
- 2026-04-04 17:21:49
我的博士生导师经常说我那个巨噬细胞课题思路较为零散，他会说我的思路都是各自独立，但再看看高分文章的思路， 其实都是相互关联有体系的！现在研究巨噬细胞在微环境中的互作，本来应该是比较有意义的，但即便是影响因子十几分的文章，似乎也存在逻辑结构松散的情况。今天我们看的这篇文献，就是南京大学附属鼓楼医院的博士发，表在13.6 分的Journal Of Clinical Investigation上的文章。客观点说的话，读完这篇文章，会觉得逻辑结构稍显松散（从全文视角分析的话，由于缺乏逻辑推理的递进过程，所以整篇文章在推进的过程中有些松弛，而课题的严谨性恰恰体现在逻辑推理与假设迭代上，不清楚科研逻辑的话，可以看看《科研的推理和逻辑》、《像CNS一样思考》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）。那么，我们就来看看他们的研究内容，到底做了点啥：
这篇文章吧，主要研究的是子宫内膜异位症，这是一种与慢性炎症相关的疾病。研究团队提出假设：在此类疾病中，可能存在某种基因的表达差异，进而引发慢性炎症。为了这个研究假设，他们开展了单细胞测序（如下方 UMAP 图的示意图，其原理大致是通过对不同基因表达进行多维主成分分析并降维，借助这类 UMAP 图可展示各基因在细胞亚群中的表达情况，若对 UMAP 图或 tSNE 图不了解，可参考《夏老师带你读文献》和《列文虎克读文献》）。通过对微环境中免疫相关细胞的分析，发现子宫内膜异位症微环境中的巨噬细胞存在大量 TET3 基因高表达的现象：
那么，为什么子宫内膜异位症的微环境里的巨噬细胞，会表现出高表达TET3呢？他们就假设，可能是由于子宫内膜异位症病灶中存在某些细胞因子，促使巨噬细胞的 TET3 基因高表达。鉴于子宫内膜异位症女性腹膜腔中 TGFβ 及 MCP1 的表达水平升高，他们进一步假设，或许是 TGFβ 及 MCP1 这类细胞因子驱动了巨噬细胞的 TET3 高表达。通过用子宫内膜永生化基质细胞的培养基上清诱导巨噬细胞，观察到巨噬细胞中的 TET3 表达上调；而在培养基上清中加入 TGFβ 与 MCP1 的拮抗剂后，可抑制巨噬细胞的 TET3 表达（这里就是柯霍氏法则的验证，通过引入或去除关键因子来分析其对 TET3 表型的影响。尽管由此可确定 TGFβ 及 MCP1 能激活巨噬细胞 TET3 表达，但后续未深入探究具体机制，若对柯霍氏法则不熟悉,可以看下《轻松的文献导读》和《科研的推理和逻辑》）：
随后，他们思考 TET3 的表达对巨噬细胞本身会产生何种影响。通过敲减巨噬细胞中的 TET3，发现敲减 TET3 后会导致巨噬细胞死亡，这表明 TET3 的高表达维持了巨噬细胞的活性：
接着，研究团队尝试通过药理学方法抑制 TET3 的表达，选取了胞嘧啶衍生物 Bc。研究发现，Bc 可通过结合 TET 的催化结构域抑制 TET3 功能，还能通过招募 VHL 来降解 TET3（VHL 是形成 RING 结构域的 E3 连接酶复合物的亚基，可对底物进行泛素化修饰，泛素化则是蛋白修饰的一个重要环节，关系到蛋白的水解或自噬，若对泛素化修饰不了解，可复习《信号通路是什么鬼？》系列），即 Bc 能促进 TET3 的泛素化降解：
前文已提及 TET3 是维持巨噬细胞活性的关键，于是研究团队假设，巨噬细胞的促炎反应是否也受 TET3 调控（这里其实是假设的迭代过程，通过对已知信息的汇总，以及实验结果，可以知道的是TET3与维持巨噬细胞活性有关，而巨噬细胞在促炎症过程中发挥的作用，是否也能与TET3绑定呢？这就是假设迭代推进课题的过程，不清楚的话，可以去看看《科研的推理和逻辑》和《信号通路是什么鬼？》系列）？通过抑制 TET3 发现，敲减 TET3 后，LPS 对巨噬细胞促炎性因子的激活作用被削弱：
体内实验进一步验证，髓系细胞特异性敲除 TET3 或使用 Bc，均可缓解子宫内膜异位症的症状并缩小病变体积：
最后，为补充 TET3 调控下游促炎性因子的机制，研究团队选取了一个 miRNA 进行分析。在 TET3 高表达的巨噬细胞中过表达 Let7a，以分析 LPS 诱导的促炎性因子表达情况（这里其实熟悉《科研的推理和逻辑》、《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列的同学都应该清楚了，这里犯了肯定后件的逻辑谬误，由于不是直接关系，所以不能这样来进行验证）：
最终，他们构建了如下示意图：子宫内膜异位症微环境中的 TGFβ 及 MCP1 细胞因子激活巨噬细胞的 TET3 表达，TET3 通过抑制 miRNA 的表达促进促炎症因子 IL1β 和 IL6 的表达，而这两种促炎性因子会加重子宫内膜异位症症状。使用 Bc 可促进 TET3 与 VHL 结合，导致 TET3 降解，使巨噬细胞活性降低并凋亡，从而缓解子宫内膜异位症：
综观这篇文章，如果可以进一步的深入研究，这篇文章的完整会更高一点（这篇文章推理的过程没有什么问题，推理和假设迭代其实做得也算是不错的，也是通过不断地假设及假设迭代进行的推理，但还是有些欠缺 比如上游 TGFβ和MCP1 对 TET3 的激活机制其实没有深入研究，下游的Let7a对IL1β以及IL6表达的调控机制也没能确立，但这篇文章可以确定的就是，TET3在巨噬细胞中的过表达会影响子宫内膜异位症，但其他机制研究的深度还是有点浅 ，不清楚科研推理、科研的严谨性以及假设迭代的话，可以去看看《科研的推理和逻辑》、《像CNS一样思考》《列文虎克读文献》和《信号通路是什么鬼？》系列）。给这篇文章评个分的话，差不多是这样（完全主观评价，仅供参考）：
今天就先策到这里吧，有兴趣的话可以去看看原文，祝大家心明眼亮。
（本文为夏老师个人观点，仅供参考，如有异意，欢迎在评论区讨论）
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