南京大学医学院附属鼓楼医院丨冬凌草甲素通过调控 NLRP3 与 Nrf2 通路改善 ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化进程

本研究基于动脉粥样硬化残留风险与炎症、氧化应激密切相关，且冬凌草甲素具有抗炎抗氧化活性但缺乏其抗动脉粥样硬化证据的背景，以高脂喂养的 ApoE⁻/⁻小鼠为体内模型，以小鼠腹腔巨噬细胞为体外模型，通过腹腔注射不同剂量冬凌草甲素干预，结合油红 O 染色、免疫组化、蛋白印迹等多种实验技术，从斑块病变、炎症反应、氧化应激、巨噬细胞脂质代谢多维度探究其作用及机制；结果发现冬凌草甲素可显著减小小鼠动脉粥样硬化斑块面积、稳定斑块，降低全身和局部炎症水平，减少氧化应激，抑制巨噬细胞泡沫化形成，其作用机制为通过抑制 NLRP3 炎症小体激活发挥抗炎作用，通过阻断 Nrf2 泛素化降解增强其稳定性实现抗氧化，同时调控脂质摄取 / 外排相关蛋白改善巨噬细胞脂质代谢，证实冬凌草甲素对 ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化具有保护作用，或为该病潜在治疗药物。

Fig1：验证冬凌草甲素在体内可改善 ApoE⁻/⁻小鼠的动脉粥样硬化进展，能显著减少主动脉管腔面和主动脉窦的脂质沉积、减小主动脉根部斑块大小，且对小鼠血清总胆固醇和甘油三酯水平无明显影响。

Fig2：表明冬凌草甲素可减少动脉粥样硬化斑块内的巨噬细胞浸润，增加斑块中平滑肌细胞和胶原的含量，降低斑块易损指数，显著提升动脉粥样硬化斑块的稳定性。

Fig3：证实冬凌草甲素能降低 ApoE⁻/⁻小鼠的全身炎症水平，同时显著抑制动脉组织中 NLRP3 炎症小体的激活，减少其通路相关蛋白、mRNA 的表达及下游炎症因子的产生，且减少斑块内巨噬细胞中 NLRP3 的表达。

Fig4：说明冬凌草甲素可减少 ApoE⁻/⁻小鼠动脉粥样硬化斑块内的 ROS 蓄积，提升动脉组织的抗氧化应激能力，其机制与上调 Nrf2 及下游 HO-1 蛋白表达、增强斑块内 Nrf2 的表达相关。

Fig5：体外验证冬凌草甲素能抑制 ox-LDL 诱导的巨噬细胞中 NLRP3 炎症小体激活和炎症因子释放，同时降低巨噬细胞 ROS 生成，通过阻断 Nrf2 泛素化降解、延长其蛋白半衰期来上调 Nrf2 蛋白水平，激活抗氧化通路。

Fig6：证明冬凌草甲素可在体内外抑制巨噬细胞的脂质沉积、减少泡沫细胞形成，其机制为下调脂质摄取蛋白 CD36，通过上调 LXRα 进而促进脂质外排蛋白 ABCA1/ABCG1 的表达，实现抑制脂质摄取、促进脂质外排的效果。

Fig7：示意图解冬凌草甲素缓解动脉粥样硬化的分子机制，即通过抑制 NLRP3 介导的炎症反应、激活 Nrf2 介导的抗氧化应激，进而调控巨噬细胞脂质摄取和外排相关蛋白，最终发挥抗动脉粥样硬化作用。