Adv. Sci. | 南京大学吕瑛/张舒/朱运团队开发靶向肿瘤间质微环境的新型药物递送系统用于治疗晚期胰腺癌

南京大学医学院吕瑛等研究人员通过公共数据库和实验证实了胰腺癌对JQ1的敏感性较差，CAFs在胰腺癌中占很大比例，且CAFs标志性基因的表达与BRD4的表达之间存在正相关，表明胰腺癌中富含的CAFs 可能与其对 JQ1的敏感性较差相关。

随后研究人员发现来自 CAFs 的条件培养基可以促进胰腺癌细胞的增殖迁移侵袭，并且促进胰腺癌细胞BRD4的表达。而使用PFD预处理CAFs后可以逆转CAFs诱导的恶性表型，并且下调BRD4的表达。因此研究人员认为通过PFD抑制肿瘤微环境中的CAFs，可以增强JQ1的抗肿瘤效果。

而胰腺癌微环境呈现出丰富的基质成分，常规的给药方式很难将药物有效地递送至肿瘤组织，导致药物被阻滞在基质中。因此研究人员设计了一种特洛伊木马系统(CTL)，利用CAFs细胞膜包覆脂质体实现其对胰腺癌肿瘤微环境的归巢，在到达肿瘤后通过脂质体表面偶联的TAT肽主动穿透细胞。体内及体外实验均表明，这种改性脂质体对胰腺癌具有出色的主动靶向能力。随后使用CTL将JQ1和PFD特异性的递送到胰腺癌小鼠体内，实验结果表明，与PBS对照组相比，游离JQ1组对肿瘤生长没有显著抑制作用，而JQ1@CTL组显著抑制了肿瘤生长，表明CTL将JQ1主动靶向递送至肿瘤中，导致药物灌注增强。JQ1&PFD@CTL组表现出最强的抗肿瘤作用，WB发现其具有最低的α-SMA，collagen I和BRD4的表达水平。表明PFD的加入减少了细胞外基质的产生，并且增加了肿瘤细胞对JQ1的敏感性。通过免疫荧光染色研究了分布模式，发现在血管周围表现出致密的纤维基质，而PFD的加入减弱了血管周围的基质包裹，允许药物更深层次的渗透。

研究人员为了阐明PFD对胰腺癌的抗癌作用机制，对JQ1&PFD@CTL和JQ1@CTL治疗组的肿瘤组织进行了转录组测序。KEGG富集分析研究差异表达基因，发现其主要富集在HIF-1信号通路和糖酵解信号通路，并且观察到在JQ1&PFD@CTL治疗组糖酵解关键酶的下降和乳酸及ATP水平的降低，表明肿瘤组织主要的能量代谢途径被抑制。