线粒体功能障碍是糖尿病加速内皮细胞（EC）衰老、抑制内皮细胞增殖和诱导调节性细胞死亡的基本机制，包括凋亡、铁死亡和坏死。EC中线粒体相关的铁死亡占主导地位。传统上，半胱氨酸/胱氨酸-GSH-GPX4轴中和脂质过氧自由基以抑制线粒体铁死亡。相反，酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（ACSL4）优选通过酰基辅酶A将长链多不饱和脂肪酸（PUFA）结合到磷脂中，从而促进脂质过氧化（LPO）并导致各种心肌病。
2026年2月17日，南京医科大学陈宇琼教授团队在Advanced Science杂志上发表了题为“TrxR2 Lactylation Facilitates Mitochondrial Protection and Endothelial Ferroptosis Resistance in Diabetic Cardiomyopathy”的研究论文。
该研究发现TrxR2是一种自由基捕获抗氧化剂，在心脏防御中起着关键作用。然而，其益处背后的机制尚不清楚。使用RNA测序分析硫氧还蛋白家族中的关键基因和参与铁死亡的基因。在多种转基因小鼠模型中诱导糖尿病损伤，包括TrxR2、SCP2和TUFM的内皮细胞特异性敲除小鼠。TrxR2乳酸化位点通过质谱法鉴定，并通过定制的乳酸化抗体进行验证。使用荧光染色检测线粒体mitoTrxR活性和脂质过氧自由基。内皮TrxR2缺乏显著抑制了mitoTrxR活性，加剧了心脏微血管功能障碍，加速了DCM进展。相比之下，TrxR2过表达和Kukoamine B（TrxR2激动剂）治疗通过促进SCP2降解和阻断ACSL4的线粒体易位，抑制了线粒体相关的铁凋亡。从机制上讲，TrxR2通过清除氧自由基来维持TUFM的表达，从而促进AMPK的线粒体易位以激活自噬。TrxR2在赖氨酸340处发生下乳酸化。这一过程由线粒体AARS2和人类和小鼠糖尿病心脏中的乳酸积累介导。该研究结果表明，TrxR2及其乳酸化修饰促进了有丝分裂吞噬，增强了铁死亡抵抗，并改善了DCM患者的心脏微血管功能。
本文整理参考文献:Adv Sci (Weinh). 2026 Feb 15:e14933. doi: 10.1002/advs.202514933. 如有侵权请联系后台删除，欢迎交流学习，转载需联系后台。
