南京邮电大学汪联辉/王婷ACS Nano:开发鼻内共形贴片,实现帕金森病持续给药与活性氧清除
随着全球人口老龄化，帕金森病的发病率持续上升，成为导致死亡和残疾的主要神经退行性疾病之一。帕金森病的核心病理是多巴胺能神经元严重缺失，而氧化应激在这一过程中起关键作用。当前左旋多巴口服疗法面临两大挑战：一是肝首过效应和血脑屏障导致脑内生物利用度低；二是间歇性给药导致血药浓度波动，引发运动波动和异动症等副作用。鼻内给药可绕过血脑屏障直接入脑，但现有制剂（滴鼻剂、喷雾剂）仍难以维持稳定浓度，且LD在潮湿鼻腔中易氧化降解。近日，南京邮电大学有机电子与信息显示国家重点实验室的汪联辉教授和王婷教授团队在纳米科学领域顶级期刊 《ACS Nano》 上发表了一项突破性研究Intranasal Conformal Patch for Sustained Levodopa Delivery and Reactive Oxygen Species Scavenging in Parkinson’s Disease。他们开发了一种基于丝素蛋白纳米纤维的鼻内共形贴片，通过湿度响应黏附、持续释放和增强LD稳定性，实现了帕金森病的高效治疗。该贴片负载了双药纳米药物：临床药物LD和抗氧化剂CuO NPs共包封于壳聚糖纳米粒中，再通过静电纺丝嵌入SF纳米纤维。贴片在湿润鼻腔环境中自发软化并紧密贴合鼻黏膜，随SF基质降解持续释放纳米药物。释放的CuLC NPs通过鼻上皮渗漏和嗅神经/三叉神经通路入脑，既持续补充多巴胺缓解症状，又清除过量ROS延缓神经损伤。图1展示了贴片的设计理念和作用机制。贴片通过湿度响应黏附于鼻腔，随SF降解持续释放纳米药物，经三条途径入脑：鼻上皮渗漏、嗅神经通路和三叉神经通路。LD补充多巴胺，CuO NPs清除ROS，协同抑制α-突触核蛋白聚集和NLRP3炎症小体组装。图2表征了CuLC NPs和CuLC/SNF贴片的制备与性能。TEM显示CuO NPs粒径1.9-8.0 nm，CuLC NPs为~197 nm不规则球体。XPS证实Cu⁰和Cu⁺存在，赋予其广谱ROS清除能力。800 μg/mL浓度下清除>90%·OH，600 μg/mL清除~99% H₂O₂，>200 μg/mL几乎完全清除ABTS自由基。细胞毒性测试显示400 μg/mL浓度下细胞存活率>88.6%。图3验证了贴片的共形贴附和持续释放性能。SEM显示湿态下贴片与皮肤间隙从~424 μm降至~42 μm，模量从~46 kPa降至459 Pa。乙醇退火（80% v/v）可调控SF结构，使LD释放速率常数从0.49 h⁻¹降至0.12 h⁻¹，Cu释放速率常数从0.31 h⁻¹降至0.03 h⁻¹。在70%湿度下24 h，LD@SNF灰度值保持稳定，而LD@水凝胶持续升高，证明静电纺丝干态可保护LD免受氧化。图4展示了细胞内ROS清除和体外治疗效果。流式细胞术显示CuLC处理24 h后，H₂O₂刺激的SH-SY5Y细胞ROS荧光强度降低20.7倍。Transwell实验证实CuLC可跨鼻上皮细胞屏障，24 h转运效率~95.6%。免疫荧光显示，CuLC处理使MPTP/ATP激活的BV2细胞NLRP3阳性率降至7.6%，PI阳性率降至2.1%，Caspase 1活性降至12.3%，α-突触核蛋白阳性率降至16.4%。图5验证了体内药物递送和治疗效果。药代动力学显示，口服LD组血药浓度2 h达峰后快速代谢；CuLC滴鼻剂组5 h达峰，6-12 h代谢；CuLC/SNF贴片组24 h内保持平稳血药浓度。脑内LD和Cu分布显示，贴片组24 h脑内药物浓度显著高于滴鼻剂组。行为学测试中，贴片组PD小鼠运动总距离恢复至野生型91.3%，中心区域活动时间恢复至95.4%，爬杆时间恢复至111.1%。黑质区TH水平较模型组提高3.1倍，ROS降低至42.1%，NLRP3降低至40.1%，α-突触核蛋白降低至11.3%。本研究首次构建了鼻内共形贴片CuLC/SNF，通过“湿度响应黏附-持续释放-ROS清除”三位一体的创新策略，实现了帕金森病的高效治疗。其核心突破包括：1、智能贴附：湿度响应软化实现共形贴附，延长鼻腔滞留时间；2、平稳递药：乙醇退火调控SF降解，实现24 h平稳血药浓度，避免运动波动；3、双重治疗：LD补充多巴胺缓解症状，CuO NPs清除ROS延缓神经退变；4、良好安全：4个月长期毒性试验未见明显肝肾功能损伤。该贴片为帕金森病治疗提供了持续多巴胺补充+神经保护一体化的新策略，有望改善患者生活质量，也为鼻腔给药平台开发开辟了新方向。
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https://doi.org/10.1021/acsnano.5c20622来源：BioMed科技声明：仅代表作者个人观点，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
