IF45.8!南京大学医学院团队荣登《Science》!抗气溶素抗体或成UC治疗新武器!
- 2026-04-29 17:44:21
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溃疡性结肠炎(UC)是一种病因复杂的慢性肠道炎症，全球患者多达数百万人。南京大学医学院团队的研究，从患者粪便中分离出一种能产生“气溶素”毒素的新型气单胞菌变种(命名为MTB)。这种毒素会特异性杀伤结肠组织中的“哨兵”巨噬细胞，破坏肠道屏障，从而显著增加结肠炎的易感性。这项发现不仅揭示了UC发病的一个新机制，还为该病的诊断和靶向治疗提供了潜在的新策略。
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标题：产生溶血素的气单胞菌变体会增加对溃疡性结肠炎的易感性
发表期刊：Science
发表时间：2025年11月20日
影响因子：45.8/Q1
溃疡性结肠炎(UC)是一种严重的炎症性肠病，全球影响数百万人的健康，但导致该疾病的因素尚不清楚。在来自UC患者的组织样本中，我们发现巨噬细胞在结肠尚未表现出明显上皮炎症的区域已经减少。
一种嗜水气单胞菌变体MTB通过破坏结肠巨噬细胞促进溃疡性结肠炎(UC)的易感性
研究方法
通过分析临床样本发现UC患者肠道巨噬细胞缺失，进而从患者粪便中筛选并鉴定出一种能分泌气溶素杀伤巨噬细胞的新型气单胞菌(MTB)。利用多种小鼠模型、基因敲除细菌及抗体治疗实验，证实了MTB通过气溶素破坏巨噬细胞屏障从而诱发结肠炎的核心机制。
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研究结果
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人类溃疡性结肠炎结肠在上皮炎症前表现出下皮层巨噬细胞的减少
在UC黏膜中，我们识别出三种不同的病理区域：（i)溃疡区域，伴有完整的上皮破坏和密集的免疫细胞浸润(图1A，g和j)；（ii)部分损伤区域，表现为斑片状上皮和中度炎症(图1A，h和k)。
图1 溃疡性结肠炎(UC)患者的结肠上皮固有巨噬细胞减少，并导致动物对DSS的易感性增加
以及(iii)形态上完整的区域，缺乏上皮下巨噬细胞(图1A，i和l)。与对照组相比，完整区域的上皮下CD68+巨噬细胞密度下降了67%(图1B)，这一结果通过免疫荧光得到了证实(图1C)。
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UC粪便细菌产生对巨噬细胞有毒的气溶素
从39例UC患者的混合粪便中提取的上清液在BMDM上显示出更严重的细胞毒性，而来自9名健康对照的混合健康粪菌则没有细胞毒性(图2，A和B)。
图2 巨噬细胞对鲍曼不动杆菌分泌的气溶胶毒素极为敏感
我们在16到19号组分中发现了对巨噬细胞的毒性活性，17号组分达到峰值(图2C)。对这些组分进行SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳分离(图2D)得到四条候选条带，用于液相色谱-串联质谱分析。
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MTB会导致结肠巨噬细胞耗竭，并使动物对肠道刺激更易感
为了确定结核分枝杆菌感染是否会消耗驻留巨噬细胞并促进类似溃疡性结肠炎的病理变化，我们对C57BL/6小鼠进行了AVNM和DSS处理。
图3 MTB处理诱导了类似UC的表型和免疫反应
初始的AVNM预处理和低剂量DSS确保了MTB的高效定殖，而后续的DSS与MTB联合给药则加速了结肠炎的诱导(图3A)。在我们的实验条件下，低剂量DSS并未诱导明显的结肠炎(图3B和3C)。
为了研究气溶素是否对结核分枝杆菌的致病性至关重要，我们生成了一个气溶素缺失的MTB菌株(图4A)。与野生型MTB相比，Δaer突变体对培养的巨噬细胞没有细胞毒性作用(图4B)。
图4 气溶素对于MTB引起的巨噬细胞破坏和结肠炎是不可或缺的
为了评估其在体内的作用，我们用 AVNM 抗生素混合物预处理小鼠，并通过口灌给它们暴露于Δaer MTB或MTB(图4C)。
我们还使用相同的PCR方法评估了培养的UC患者粪便细菌中嗜水气单胞菌属的相对丰度。与克罗恩病患者和健康对照组相比，UC患者中嗜水气单胞菌属的丰度更高(图5A)。
图5 UC粪便中存在结核分枝杆菌和UC结肠组织中的气溶胶素蛋白
需要注意的是，健康人群粪便中嗜水气单胞菌属的阳性可能反映了除MTB以外的其他物种的存在，这些物种可能不会产生气溶素或增加结肠炎的易感性。本研究中的UC患者来自中国12个省份，提示MTB阳性的地理差异有限(图5B)。
我们使用纯化的多克隆抗体处理C57BL/6小鼠，动物在给予MTB之前腹腔注射(i.p.) 200μg抗体或200μl PBS(图6A)。
图6 抗气溶胶素抗体减轻结核分枝杆菌引起的结肠炎
该方案每周重复一次，持续4周。对照小鼠——未接受抗气溶胶素治疗——表现出典型的结肠炎表型，包括体重下降和疾病活动性增加(图6B和6C)。
文章小结
本研究首次揭示了一种新型气单胞菌(MTB)通过分泌气溶素特异性杀伤结肠组织中的巨噬细胞，破坏肠道免疫屏障，从而显著增加溃疡性结肠炎的易感性。这一发现不仅阐明了肠道菌群与宿主免疫相互作用驱动UC发病的新机制，也为基于抗气溶素抗体的靶向治疗策略提供了理论依据。
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