南京鼓楼医院王斌教授团队揭示动脉粥样硬化新机制

研究背景：泡沫细胞与动脉粥样硬化

动脉粥样硬化的核心环节，与我们免疫系统中的“清道夫”——巨噬细胞密切相关。在健康状态下，巨噬细胞负责清除血管内的有害物质。然而，当血液中的低密度脂蛋白（通常认为对于心血管疾病而言是“坏胆固醇”）水平升高并发生氧化修饰后，巨噬细胞会过度吞噬这些氧化的脂质，逐渐演变为充满脂滴的泡沫细胞。大量泡沫细胞的堆积，正是动脉粥样硬化斑块形成的核心病理基础（泡沫细胞如下图1所示）。

图1：左图为正常巨噬细胞脂滴染色，右图为巨噬细胞吸收大量脂滴后成为泡沫细胞。

组蛋白去乙酰化酶 6（HDAC6）与动脉粥样硬化具有明显的相关性

王斌教授团队首先通过对 GEO 公共数据库中动脉粥样硬化患者的单核细胞样本进行分析，发现HDAC6在颈动脉粥样硬化患者体内的表达水平较健康人群显著下调，且老年患者斑块中HDAC6低表达与不良预后密切相关，提示HDAC6可能在动脉粥样硬化发生发展中发挥关键调控作用。

为进一步验证 HDAC6 的功能，团队采用 HDAC6 全身敲除小鼠，并与 ApoE 基因敲除动脉粥样硬化模型小鼠杂交获得双敲除小鼠，结合高脂饮食造模开展体内实验。结果显示，HDAC6 缺失显著加重了 ApoE 敲除小鼠的动脉粥样硬化病变程度，表现为主动脉内膜脂质沉积增多、斑块面积扩大，同时伴随单核 / 巨噬细胞在斑块内的浸润增加，血清总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇等血脂指标也显著升高，证实 HDAC6 是动脉粥样硬化的保护性调控因子（图2）。

图2：A图和B图为高脂喂养12周后单敲小鼠与双敲小鼠的体重以及血脂的变化，C图和D图为高脂喂养12周后主动脉和主动脉瓣油红0染色，E图和F图为单核细胞和巨噬细胞标记蛋白CD11b和CD68在主动脉瓣处的荧光染色。

HDAC6缺失显著诱导巨噬细胞泡沫化

在体外细胞实验中，团队利用巨噬细胞系和原代骨髓来源巨噬细胞，通过敲低、敲除 HDAC6 及使用 HDAC6 特异性抑制剂等手段，发现 HDAC6 功能缺失可显著促进巨噬细胞摄取氧化低密度脂蛋白，加速泡沫细胞形成 —— 而泡沫细胞的形成是动脉粥样硬化起始和进展的核心事件。

图3：A图为原代骨髓来源巨噬细胞，B图为敲低HDAC6的表达，C图为抑制HDAC6活性后巨噬细胞内脂滴的荧光染色情况。

HDAC6通过调节STAT3的乙酰化水平介导巨噬细胞泡沫细胞形成

团队进一步的机制研究表明，HDAC6 可直接与信号转导和转录激活因子3（STAT3）相互作用，并通过其去乙酰化酶活性调控 STAT3 在 K685 位点的乙酰化修饰；HDAC6 缺失会导致 STAT3-K685 乙酰化水平升高，进而上调巨噬细胞膜上清道夫受体 CD36 和 SR-A 的表达，增强巨噬细胞的胆固醇摄取能力，最终促进泡沫细胞形成和动脉粥样硬化病变进展。此外，研究还证实 HDAC6 的催化结构域 2 是其与 STAT3 结合并发挥调控作用的关键区域，且 STAT3-K685 乙酰化是介导 HDAC6 缺失诱导脂质代谢紊乱的核心位点（图4）。

图4: A图HDAC6与STAT3相互作用；B图HDAC6参与STAT3 K685位点的乙酰化修饰和CD36以及SR-A的表达调控；C图和D图分别为HDAC6通过调控STAT3K685位点的乙酰化修饰调控巨噬细胞对脂质的摄取和脂滴的聚集；E图HDAC6 的催化结构域 2 是其与 STAT3 结合并发挥调控作用的关键区域。

该研究首次阐明了 HDAC6-STAT3-K685-CD36/SR-A 信号轴在调控巨噬细胞脂质代谢和动脉粥样硬化中的作用及分子机制，明确了 HDAC6 作为动脉粥样硬化保护性因子的重要地位，为临床开发靶向 HDAC6 的动脉粥样硬化干预药物提供了全新的靶点和实验依据。

原文信息（王文清为第一作者，王斌为通讯作者）：

HDAC6 deficiency exacerbates atherosclerosis via STAT3-K685 acetylation-mediated CD36/SR-A upregulation in macrophages. Cell Death & Disease, 2025. PMID: 41444216

编辑 | 王文清

审核 | 刘   硕

终审 | 王   斌

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