南京医科大端粒长度的矛盾角色:尔茨海默病风险降低48%!但这类脑病风险却激增271%

关键词：阿尔茨海默病， 白细胞端粒长度， 神经退行性疾病， 前瞻性队列研究， 机器学习

keyword：Alzheimer‘s, Leukocyte telomere length, Neurodegenerative diseases, Prospective cohort study, Machine learning

“期刊名”：《Journal of Neurology》影响因子（IF）：4.6 ， 分区（JCR）：Q1

“标题”：白细胞端粒长度与神经退行性疾病之间的关联：一项英国生物银行的前瞻性队列研究（Association between leukocyte telomere length and neurodegenerative diseases: a prospective cohort in the UK Biobank）

“第一作者及单位”：Xiangting Chen， 南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）全科医学科

“发表时间”：2026年2月11日 (在线发表)

“主要结论概要”：这项基于英国生物银行近46万人的大规模前瞻性研究发现，较短的白细胞端粒长度（LTL）与包括阿尔茨海默病（风险降低48%）、痴呆、神经系统退行性疾病及运动障碍在内的多种神经退行性疾病（NDDs）风险增加显著相关；然而，较长的LTL却使多发性硬化症（MS）的发病风险激增271%，尤其是在年轻人群中。机器学习模型验证了LTL对NDDs风险的预测价值。

图1. 调整后的LTL与NDDs风险之间的显著关联

图1-a至g显示了经过多变量调整后，LTL（以标准差增加为单位）与不同类型神经退行性疾病风险的森林图。例如，图1-e显示，LTL每增加一个标准差，阿尔茨海默病（AD）的风险比为0.52（95% CI: 0.40-0.67, P<0.001），意味着风险降低48%。相反，图1-g显示，LTL增加与多发性硬化症（MS）的风险比高达3.71（95% CI: 1.91-7.18, P<0.001）。

研究背景与重要性

神经退行性疾病（NDDs）给全球公共卫生带来沉重负担，而目前缺乏有效的疾病修饰疗法，识别可改变的风险因素和生物标志物对于早期干预至关重要[1]。白细胞端粒长度（LTL）是细胞衰老和系统性生物年龄的标志，但其与不同类型NDDs的关联此前并未在统一的大型前瞻性队列中得到全面评估。本研究旨在利用英国生物银行（UK Biobank）这一资源，系统探究LTL与多种NDDs发病风险之间的纵向关联。

研究设计与人群特征

本研究纳入了英国生物银行中459，902名基线时无NDDs的参与者，进行了长期前瞻性随访。研究采用经过严格质量控制和校正的LTL测量值（调整后的T/S比值），并依据国际疾病分类第10版（ICD-10）代码通过住院记录来确定NDDs的发病。研究团队构建了三个逐步调整的Cox比例风险模型：模型1调整了人口统计学因素（年龄、性别、种族）和体重指数；模型2额外加入了社会经济状况、体力活动和物质使用（吸烟、饮酒）；模型3进一步纳入了高血压、糖尿病病史以及白细胞计数和C反应蛋白等炎症标志物。如表1所示，与未患NDDs的参与者相比，NDDs患者年龄更大、男性比例更高、生活方式更不健康，且平均LTL更短。

核心发现：端粒长度的矛盾效应

如图1所示，在多变量调整后，较短的LTL与多种NDDs的风险增加呈显著负相关。具体而言，LTL每增加一个标准差，阿尔茨海默病（AD）的风险降低48%（HR: 0.52），AD痴呆风险降低47%（HR: 0.53），未特指的痴呆风险降低26%（HR: 0.74），神经系统退行性疾病风险降低38%（HR: 0.62），锥体外系和运动障碍风险降低37%（HR: 0.63），酒精所致精神和行为障碍风险降低54%（HR: 0.46）。这些结果在调整了广泛的混杂因素后依然稳健。然而，研究揭示了一个令人费解的“矛盾”现象：更长的LTL与多发性硬化症（MS）的风险增加271%显著相关（HR: 3.71），这种关联在60岁以下人群中尤为明显。

机器学习验证与敏感性分析

为了增强结论的可靠性并探索非线性关系，研究者应用了多种机器学习算法，包括梯度提升机、LASSO-Cox和XGBoost。这些模型在训练集和验证集中均表现出稳健的判别性能，其受试者工作特征曲线下面积在预测AD、痴呆等疾病3年、5年和10年风险时均达到或超过0.8，证实了LTL作为预测因子的价值。通过限制性立方样条分析，发现大多数关联呈线性，但酒精相关障碍与LTL存在显著非线性关系。广泛的敏感性分析，包括按性别和年龄分层、排除随访前5年发病的病例以及使用不同的LTL标准化指标，均未实质性地改变主要风险估计，证明了研究发现的稳健性。

潜在的生物学机制探讨

该研究发现的矛盾关联可能反映了不同NDDs背后差异化的病理生理机制。较短的LTL作为系统性衰老和氧化应激累积的标志，可能通过促进神经胶质细胞衰老、激活衰老相关分泌表型，从而加剧神经炎症和淀粉样蛋白沉积，这在AD等疾病中起到推波助澜的作用。相反，MS作为一种自身免疫性疾病，其发病可能受益于免疫细胞更强的增殖能力。较长的LTL可能延长了自身反应性T淋巴细胞和B淋巴细胞的克隆扩增潜力，从而增加了自身免疫攻击的风险。此外，研究还观察到性别和年龄对关联的修饰作用。例如，较长LTL对AD的保护作用在女性中更显著，而较长LTL增加MS风险则在年轻人群中更突出，这提示端粒动力学受到生物衰老和性别特异性因素的复杂调控。

本文内容来自公开信息及研究文献，不代表临床建议。

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辅助编辑：腾讯元宝or（GPT、Gemini、Claude等）

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