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Autophagy | 南京医科大学郭舒瑜/徐荣耀等发现相分离新功能:驱动线粒体自噬,调控颅面骨发育

2026-04-17 12:57:50

iNature

近年来，线粒体自噬介导的间充质干细胞骨矿化已成为另一种骨形成模式，但线粒体自噬介导的骨矿化是否参与调控颅面部发育尚不清楚。

2026年2月15日, 南京医科大学郭舒瑜，徐荣耀和杭州医学院马俊青共同通讯（刘浩洁、路真懿、章馨钰为本文的共同第一作者）在Autophagy 在线发表题为“Phase separation of OPTN initiates mitophagy to orchestrate craniofacial bone mineralization”的研究论文。该研究证实，关键性巨自噬/自噬受体OPTN的缺失会损害口面部骨间充质干细胞（OMSCs）的线粒体自噬及酸性磷酸钙（ACP）转运，从而导致颅面部骨矿化缺陷。作者进一步证实，OPTN在其固有无序N端结构域（NTD）内S173位点磷酸化的驱动下，可在体外和体内发生液-液相分离（LLPS），从而促进OPTN复合物与吞噬泡膜的结合。

此外，OPTN C端结构域（CTD）中的泛素结合结构域（UBD）也通过促进LLPS来招募泛素化修饰的线粒体。在理化机制上，人源OPTN保守位点（S173A和D474N）的突变会破坏其LLPS能力，这一现象在小鼠和斑马鱼模型中均得到验证，进而抑制线粒体自噬并损害骨矿化。综上所述，作者的研究揭示了一种新机制：OPTN通过液-液相分离耦联线粒体自噬介导的矿化过程与颅面部骨发育，这为通过调控线粒体自噬治疗口面部畸形提供了潜在的治疗靶点。

颅面畸形，如小颌畸形和腭裂，属于最常见且严重的先天性缺陷之一，常伴随骨骼发育缺陷和骨矿化不良，全球范围内影响近千分之一的新生儿。这些异常构成了重大的公共卫生挑战，仅口面裂的终生治疗成本就接近7亿美元，同时给患者及其家庭带来显著的生理和心理负担。颅面骨发育依赖于膜内成骨，即间充质干细胞向成骨分化形成骨骼的过程。新近证据强调了无定形磷酸钙前体在生物矿化中的作用，并揭示了一种涉及线粒体介导的细胞外矿化的替代机制。然而，这种由间充质干细胞驱动的细胞外矿化途径是否参与颅面骨发育，目前尚不清楚。

线粒体自噬由自噬受体介导，其中OPTN是参与多种自噬过程的关键受体。OPTN突变最初被发现与视网膜疾病相关，特别是青光眼。一项针对佩吉特骨病（PDB）的全基因组关联研究（GWAS）将OPTN鉴定为一个新的易感基因。在人类中，一部分PDB患者携带致病性OPTN变异，颅面受累是该疾病一个公认的（尽管非普遍存在的）特征。在小鼠模型系统中，optn基因敲除重现了PDB的关键特征，包括可累及颅骨异常的多部位骨骼病变。这些发现提示OPTN可能是颅面塑形的一个推定调节因子。然而，其在早期颅面发育中的具体作用仍未明确。从机制上讲，OPTN功能缺失通过不依赖于自噬的途径促进破骨细胞生成，包括增强NFKB/NF-κB活化和干扰素反应失调。其他证据也表明，OPTN以自噬依赖的方式增强骨髓间充质干细胞的成骨分化。尽管OPTN因其在自噬中的多种作用而受到广泛关注，但其在颅面发育过程中介导线粒体自噬的分子机制仍知之甚少。

模式机理图（图片源自 Autophagy）

液-液相分离（LLPS）最近被提出是细胞自组织的一种基本物理化学机制，能够浓缩生物分子以促进各种生化过程。该现象通常由两种分子驱动力驱动：蛋白质中的固有无序区域（IDR）和多价交互作用，从而形成可在空间和时间上调控的动态凝聚物，使细胞能够快速响应信号进行重组。越来越多的证据表明LLPS参与自噬的调控，提示其在组织自噬机器和时空介导货物隔离中的作用。值得注意的是，经典自噬受体如SQSTM1/p62通过与多聚泛素的多价交互作用发生LLPS，形成细胞质凝聚物。OPTN与SQSTM1具有显著的结构和功能同源性，这表明OPTN可能在颅面骨发育过程中，通过LLPS介导的线粒体自噬参与无定形磷酸钙前体的转移。

理解细胞内无定形磷酸钙前体转移的过程对于认识骨骼发育和病理性骨矿化的机制至关重要。作者的研究揭示了一个先前未被认识的机制：OPTN通过LLPS协调线粒体自噬和无定形磷酸钙前体转移，从而对骨矿化和颅面发育产生重要影响。这一过程受到两种翻译后修饰（PTM）——磷酸化和泛素化的精细调控。作者鉴定出STK4（丝氨酸/苏氨酸激酶4）是一种调节OPTN LLPS能力的新型激酶。此外，作者表征了两个关键的OPTN突变体——人类S173A和D474N（先前与PDB相关），它们会损害OPTN的LLPS功能，并在细胞和动物模型中导致异常的矿化和颅面畸形。本研究鉴定了一种涉及LLPS的颅面发育障碍。通过阐明调控骨矿化和颅面形态发生的具体LLPS机制，这些发现为设计针对这些独特疾病通路的靶向治疗策略奠定了基础。

原文链接：

https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2624745

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