胸主动脉夹层(TAD)是一种极为凶险的心血管急症，具有起病急、进展快、死亡率高的特点。血管平滑肌细胞(VSMC)功能稳态的失衡是导致主动脉中层退行性病变，进而诱发TAD的关键因素。目前，临床治疗TAD主要依赖手术，尚缺乏能够有效延缓或阻止疾病进程的药物干预手段。
2026年3月5日，南京医科大学基础医学院熊晓青副教授、王觉进教授联合南京医科大学第二附属医院李庆国教授团队在Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology上发表了题为“ELABELA Protects Against Thoracic Aortic Dissection by Maintaining Vascular Smooth Muscle Cells Homeostasis and Regulating NETosis”的研究论文。该研究首次揭示了内源性多肽ELABELA(ELA)在防治TAD中的关键作用和双重机制，为主动脉夹层的药物干预提供了新靶点。
ELA是血管紧张素受体相关蛋白APJ的新型内源性配体。研究团队长期致力于探索ELA调控血管稳态与重构的作用。在此项研究中，利用β-氨基丙腈富马酸盐(BAPN)以及BAPN联合血管紧张素II诱导的两种TAD小鼠模型，团队首次发现通过微量渗透泵持续补充ELA，能显著抑制TAD的进展，增加模型小鼠的存活率，并有效维持VSMC的收缩表型、减少细胞凋亡及细胞外基质降解，从而改善主动脉中膜退行性病变。
图1. ELA慢性灌注抑制小鼠TAD进展并维持VSMC稳态
为深入探究其作用机制，团队通过转录组学分析显示，ELA能显著抑制TAD小鼠主动脉中过度激活的NLRP3/IL-1β炎症通路。进一步的细胞和分子实验揭示了一个关键的病理正反馈环路：在TAD状态下，中性粒细胞会大量形成中性粒细胞胞外诱捕网(NETs)；NETs可作用于VSMC表面的TLR4受体，激活VSMC内的NLRP3/IL-1β信号通路，而VSMC分泌的IL-1β又会反过来刺激中性粒细胞生成更多NETs，破坏VSMC稳态，形成恶性循环，加速TAD发生发展。
图2. ELA抑制TAD小鼠主动脉NLRP3激活和NETs生成
研究团队发现，ELA通过以下两种机制抑制了这一恶性循环：(1) 直接抑制NETs生成：虽然中性粒细胞不表达ELA的经典受体APJ，但分子对接证实，ELA可直接与中性粒细胞表面的NOX2蛋白相互作用，而NOX2激活的活性氧(ROS)途径是NETs生成的经典机制。通过检测活性氧并回补过氧化氢，团队发现ELA通过抑制NOX2/ROS通路，直接抑制了中性粒细胞的NETs生成。(2) 阻断细胞间病理通讯：通过VSMC条件培养基与中性粒细胞的共培养体系，团队揭示了一种关键的细胞间通讯调控机制。ELA通过作用于VSMC上的受体APJ，激活下游AMPK信号通路，有效抑制了由NETs触发的NLRP3/IL-1β级联反应。IL-1β是VSMC分泌并作用于中性粒细胞从而诱导NETs生成的关键反馈信号，ELA通过抑制IL-1β分泌及其介导的细胞间通讯，间接抑制了NETs生成，从而维持VSMC稳态。
图3. ELA通过NOX2/ROS途径抑制NETs生成和NETs诱导的VSMC表型转化
图4. ELA抑制NLRP3/IL-1β介导的VSMC和中性粒细胞的细胞间通讯
为探究其临床转化潜力，团队发现，在人主动脉夹层组织样本中，定位于VSMC的ELA表达水平显著下调。接下来，通过分析主动脉夹层患者和健康体检者的血浆样本，发现患者血浆中ELA水平与NETs标志物水平呈显著负相关。进一步的ROC曲线分析证实，血浆ELA水平对主动脉夹层的发生具有预测价值(AUC=0.77)。Logistic回归分析则表明，在具有高血压病史、年龄大于60岁等高危因素的男性患者中，低水平的ELA与主动脉夹层的发生风险密切相关。
图5. ELA水平对临床主动脉夹层的发生风险有预测价值
综上所述，这项研究首次阐明主动脉夹层病人血浆及主动脉组织中ELA水平显著降低，且血浆ELA水平对夹层的发生风险有预测价值。机制上，ELA可抑制中性粒细胞内NOX2/ROS相关的NETs生成，同时抑制VSMC与中性粒细胞间NLRP3/IL‑1β介导的细胞通讯，从而维持VSMC稳态、减轻主动脉中层退行性变，进而预防主动脉夹层的发生发展，提示其作为潜在治疗靶点的应用价值。
图6. ELA在主动脉夹层中的作用机制
南京医科大学附属泰州人民医院博士后郑芬、南京医科大学第二附属医院心外科副主任医师耿直和江南大学讲师叶超为本论文的共同第一作者。南京医科大学熊晓青副教授、李庆国教授和王觉进教授为本文共同通讯作者。本研究得到了国家自然科学基金和江苏省卓越博士后人才资助计划等项目的支持。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/ATVBAHA.125.324169
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