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IF45.8! 恭喜南京大学医学院团队用“国自然”成功拿下《Science》顶刊!肠道免疫屏障才是 UC 起点!

2026-04-17 17:44:13

研究核心亮点

1.菌群致病新机制：

研究首次揭示特定产气单胞菌 MTB 可通过气溶素毒素，攻击并破坏结肠巨噬细胞屏障，阐明溃疡性结肠炎全新发病机理。

2.巨噬细胞屏障新认知：

团队提出并证实结肠上皮下巨噬细胞是重要物理与免疫屏障，其结构与功能受损是溃疡性结肠炎发生的早期关键事件。

3.诊疗新策略新靶点：

动物实验证实抗气溶素抗体可有效防治结肠炎，同时 MTB 和气溶素可作为标志物，为 UC 提供精准诊断与治疗新方向。

引言

🤯溃疡性结肠炎为何久治不愈、反复复发？南京大学医学院这项《Science》研究给出了全新答案。✨

👏研究带来三大关键突破：一是发现与 UC 密切相关的气单胞菌变体 MTB；二是颠覆传统 “上皮中心论”，提出巨噬细胞屏障先受损的新机制；三是锁定气溶素毒素作为全新治疗靶点。

💥该研究清晰揭示了 “致病菌毒素→破坏巨噬细胞屏障→触发肠道炎症” 的致病通路，为溃疡性结肠炎的精准靶向治疗提供了全新思路。

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文献解读

研究背景

传统观点认为，溃疡性结肠炎（UC）主要是上皮屏障受损所致。本研究发现，在 UC 患者尚未发生明显炎症的结肠区域，上皮下的组织驻留巨噬细胞就已明显减少。这一结果提示，巨噬细胞减少可能是 UC 发病的早期关键事件，但其背后诱因仍不明确。

研究方法

1.临床样本分析：运用免疫组化、流式细胞术，系统分析溃疡性结肠炎患者结肠组织内巨噬细胞的分布与数量变化。

2.菌株与毒素鉴定：从 UC 患者粪便中分离致病菌，经毒性筛选与蛋白质组学鉴定，确定关键致病因子为气溶素毒素。

3.动物模型构建：通过药物与基因编辑手段清除小鼠巨噬细胞，并在抗生素 / DSS 预处理小鼠中建立 MTB 定植模型。

4.分子机制验证：对比气溶素对不同细胞的毒性作用，构建气溶素基因敲除菌株 Δaer，明确其致病必要性。

5.干预治疗评估：采用抗气溶素多克隆抗体与单克隆抗体，分别开展预防与治疗性实验，评估干预效果。

6.人群队列检测：利用 TaqMan 探针 qPCR 技术，检测不同人群粪便中产气单胞菌的携带情况与分布特征。

7.数据资源共享：本研究产生的全部组学数据均已公开，为同行开展后续研究提供开放支撑。

图形摘要

研究结果

巨噬细胞早于炎症缺失：

研究对比了溃疡性结肠炎患者与健康人群的结肠组织，发现了一个关键现象：在尚未出现明显炎症的结肠部位，肠上皮下方的组织驻留巨噬细胞就已明显减少（图 1A‑C）。

图1.溃疡性结肠炎（UC）患者结肠上皮固有巨噬细胞减少,且在动物模型中易感DSS

这类免疫 “哨兵” 的减少，远早于上皮损伤和炎症细胞浸润等任何可观测到的病变（图 1D‑G）。这表明，结肠炎的最初诱因并非肠上皮本身，而是其下方的免疫屏障更早出现了崩溃。

UC粪便产巨噬细胞毒：

研究团队推测，肠道细菌所分泌的毒素，很可能是造成巨噬细胞死亡的关键原因。

图2.巨噬细胞对气单胞菌属MTB分泌的气溶素超敏感

研究团队对大量粪便样本进行筛选后发现，近半数溃疡性结肠炎患者的肠道菌株可显著杀伤巨噬细胞，而健康人样本则无此毒性。通过质谱分析，最终精准确定致病毒素为气溶素—— 一种由气单胞菌分泌的成孔毒素（图 2C‑D）。

气溶素靶杀巨噬细胞：

将纯化的气溶素作用于小鼠肠道后观察到：它能特异性清除上皮下的巨噬细胞，而对肠上皮细胞几乎没有损伤（图 2F‑G）。

图2.巨噬细胞对气单胞菌属MTB分泌的气溶素超敏感

体外实验进一步揭示了这种精准靶向的原因：巨噬细胞对气溶素的敏感度是肠上皮细胞的 20–80 倍（图 2H‑I）。正是这种高度选择性，让毒素能精准摧毁免疫屏障，却不直接损伤肠道组织结构。

MTB为独特定植菌：

研究人员成功分离出这株产毒菌株，将其命名为巨噬细胞毒性细菌 MTB。基因组分析表明，MTB 是一种全新的气单胞菌变异株，与常见的弗氏气单胞菌亲缘相近，但并非同一菌株（图 2J‑L）。

图2.巨噬细胞对气单胞菌属MTB分泌的气溶素超敏感

关键区别在于：普通气单胞菌很难在健康肠道里定植，而MTB 可以在肠道屏障受损时（比如使用抗生素后）成功定植并长期潜伏。

毒素必需，屏障破坏关键：

为了证实气溶素是关键致病因子，团队构建了气溶素基因敲除的 MTB 突变株（Δaer MTB），用于后续功能验证。

图4.气溶素对MTB诱导的巨噬细胞破坏和结肠炎不可或缺

结果显示，敲除气溶素后的 MTB 虽然仍能定植，但完全失去了诱发结肠炎的能力（图 4A‑K）；而重新回补毒素基因后，致病能力又完全恢复（图 4L‑P）。这一结果铁证如山：气溶素正是 MTB 致病的关键核心。

图3.MTB给药诱导的UC样表型及免疫应答

那么，巨噬细胞的缺失是不是致病的关键环节？研究发现，先用药物清除小鼠结肠巨噬细胞后，再定植 MTB，细菌无法再加重炎症（图 3I‑K）。这说明，MTB 必须通过破坏巨噬细胞屏障这一关键步骤，才能发挥致病作用。

文章小结

本研究首创 SPARK-seq 技术，在国际上首次实现单细胞层面同步解读基因扰动、转录组状态与适配体结合信号，为高通量筛选高亲和力适配体开辟了全新技术路线。

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