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04、显著基因 - 吸烟交互作用的影响模式

✅研究发现 8 个阳性位点对吸烟的肺癌风险调控模式分两类：5 个标志物水平升高会增强吸烟致癌效应，3 个则能降低吸烟相关肺癌风险。

✅整体人群中，吸烟包年与肺癌风险的 OR 值为 1.032。将标志物按水平分低、中、高三组后发现，吸烟包年的致癌效应在不同亚人群中差异显著，如 cg13714459 甲基化水平越高，吸烟 10 包年的肺癌风险 OR 值越高，且三组间效应异质性显著。

05、吸烟状态敏感性分析发现额外关联信号

✅以吸烟状态替代吸烟包年做分析，发现阶段结果与主分析一致，仅 3 个标志物验证阶段未达显著，或因变量转换致信息丢失，且合并数据中所有标志物均与吸烟状态显著交互。

✅用两阶段策略分析标志物与吸烟状态的交互作用，⚡共找到 10 个显著 CpG 位点，含 4 个主分析阳性位点，还新发现 6 个标志物。

06、按人群特征分层的亚组分析

✅大多数基因‑吸烟交互作用在不同性别、不同肺癌类型中普遍存在。

✅其中 3 个位点仅在肺腺癌（LUAD）中表现出显著调控作用，具有肺腺癌特异性。

07、分子修饰评分（MMS）可提升肺癌吸烟高危人群的识别能力

✅本研究构建的分子修饰评分（MMS），能量化遗传对吸烟致癌的放大作用，实现人群风险分层。

✅高 MMS 组肺癌风险更高，且吸烟量越大，风险差异越明显。同等条件下，女性肺癌风险略高于男性，但因吸烟暴露更低，整体发病率仍低于男性。

✅MMS 不直接预测肺癌，而是反映遗传易感带来的额外吸烟风险，可提升传统危险因素的风险区分能力。

图 4 按年龄、吸烟包年及分子修饰评分（MMS）组分层的肺癌风险预测概率

08、跨组学整合分析

✅跨组学分析显示，基因‑吸烟交互相关的分子通路以顺式作用为主，位置相近的标志物关联最强。

✅研究共发现 55 个甲基化位点与 26 个基因表达相关，⚡均为顺式调控。仅 NELFE 基因存在反式作用，可调控 3 个蛋白，其中 ANAPC7 又与 19 种代谢物相关。

✅这类跨组学关联更可能是功能性生物学调控，而非单纯位置邻近导致。

图 5 四层组学层面的跨组学整合分析结果

本研究开展首个肺癌跨组学基因 - 吸烟互作研究，整合多队列基因数据与多维度分子 QTL 数据，鉴定出 8 个调控吸烟致肺癌风险的关键生物标志物，构建分子修饰评分 MMS 可有效分层吸烟者肺癌风险，还搭建了免费在线平台 LungCancer-xWAS-GxE，为肺癌精准防控提供新工具与思路。

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