IF52.7!南京医科大学沈洪兵院士、胡志斌教授团队研究成果发《STTT》!揭示胆固醇与先心病的隐秘关联!

图1.母体胆固醇水平与冠心病发病率之间的关联

在ICR小鼠模型中，给予依折麦布或阿托伐他汀以降低母体胆固醇，可使胚胎心脏胆固醇水平同步下降。子代先天性心脏病（CHD）风险显著增加，对照组发生率为2.3%，而依折麦布组和阿托伐他汀组分别升至14.2%和17.4%，其中室间隔缺损最为常见。结果证实了母体胆固醇缺乏对子代心脏发育的因果性影响。

图2.验证母体低胆固醇小鼠模型后代冠心病风险升高的研究

在CHD病例中鉴定出CYP51A1基因I383V（p.Ile383Val）功能变异，并构建相应小鼠模型。该变异在独立队列中与CHD风险显著相关（OR分别达3.96和4.93），在纯合突变小鼠中显著降低胚胎心脏胆固醇水平，导致高达32%的新生小鼠发生心脏结构缺陷，并伴有心肌细胞增殖显著减少。

图3.Cyp51I383V破坏胆固醇合成导致心脏发育异常

单细胞测序与机制研究表明，Cyp51I383V突变导致原位胆固醇合成受阻，从而严重抑制Hedgehog信号通路活性，表现为其关键效应因子GLI1表达下调。这直接导致下游关键心脏转录因子GATA4的表达减少。该突变还会引起纤毛发生缺陷，补充胆固醇可挽救此缺陷，从而揭示了胆固醇缺乏通过纤毛异常和Hh信号抑制导致心脏发育异常的分子机制。

图4.由Cyp51I383V变异引起的胆固醇缺乏导致Hh通路活性受损和纤毛发生异常

对携带Cyp51I383V突变的母鼠进行高胆固醇饮食（HCD）干预，可显著提高胚胎心脏的胆固醇水平。干预后，子代纯合突变小鼠的先天性心脏病发生率从26.5%大幅降低至5.8%，并成功逆转了心肌细胞增殖减少、GATA4表达下调及纤毛发生缺陷等表型，证明了母体胆固醇营养干预的有效性。

图5.对携带Cyp51I383V基因的高胆固醇饮食母体进行预处理可降低后代冠心病风险