本研究首次揭示了ELA在胸主动脉夹层（TAD）中的保护作用。在两种经典的TAD小鼠模型中，持续输注ELA肽均可显著降低小鼠的死亡率【图1D】。
图1.输注ELA（ELABELA）
可减轻小鼠胸主动脉夹层（TAD）的形成，
并维持血管平滑肌细胞（VSMC）稳态
通过主动脉大体标本【图1B】、超声及组织学染色【图1E, 1H】观察发现，ELA治疗有效抑制了主动脉扩张，并减轻了血管中膜弹性纤维降解【图1F, 1G】，证实ELA能有效延缓TAD病理进程。
TAD的关键病理特征是血管平滑肌细胞（VSMC）稳态失衡。研究发现，ELA输注显著提升了TAD小鼠主动脉中收缩型VSMC标志蛋白的表达【图1I-1L】，同时减少了细胞凋亡【图1M-1O】。
图1.输注ELA（ELABELA）
可减轻小鼠胸主动脉夹层（TAD）的形成，
并维持血管平滑肌细胞（VSMC）稳态
此外，ELA还抑制了基质金属蛋白酶活性【图1P, 1Q】，防止细胞外基质降解，从而保护主动脉壁结构完整。
为验证ELA的直接作用，研究者用血小板衍生生长因子（PDGF）处理人主动脉VSMC。PDGF刺激后，细胞内源性ELA表达显著下降【图2A-2C】。
图2.外源性ELABELA（ELABELA）
给药通过APJ
（血管紧张素受体AT1相关受体蛋白）途径，
防止血管平滑肌细胞（VSMC）
稳态紊乱和细胞外基质（ECM）降解
补充外源性ELA则有效逆转了VSMC由收缩向合成表型的转换【图2D】，并抑制了高浓度PDGF引发的细胞凋亡【图2F, 2G】。这些保护作用可被APJ拮抗剂ML221阻断【图2H-2K】，证实ELA通过其受体APJ发挥对VSMC的保护功能。
为进一步在体内验证APJ的关键作用，研究者给TAD小鼠输注ELA的同时加入APJ拮抗剂ML221。
图3.艾拉蛋白（ELABELA）
通过APJ（血管紧张素受体AT1相关受体蛋白）
发挥作用，减轻小鼠胸主动脉夹层（TAD）的病情发展
结果显示，ML221几乎完全逆转了ELA带来的生存获益【图3D】和抑制主动脉扩张的效果【图3E, 3F】。各组小鼠血压和心率无显著差异【图3I-3L】，表明ELA直接作用于血管壁，而非通过影响血流动力学。
通过主动脉转录组测序分析，研究者发现ELA输注显著抑制了NOD样受体信号通路及NETs形成相关基因的表达【图4C, 4D】。
图4.NLRP3（NLR家族含pyrin结构域蛋白3）
和NET（中性粒细胞胞外诱捕网）
的形成可能在ELABELA（ELA）
对胸主动脉夹层（TAD）的作用机制中发挥作用
进一步验证显示，ELA抑制了主动脉组织中NLRP3炎症小体及IL-1β的激活【图4E-4G】，并减少了循环中NETs标志物水平【图4H-4M】，提示ELA通过抗炎和调控NETs发挥作用。
机制上，研究者发现了一个双向调控环路。首先，ELA直接作用于中性粒细胞，通过抑制NOX2介导的活性氧产生阻断NETs形成【图5C-5G】。
其次，在VSMC中，ELA通过APJ激活AMPK通路，抑制PDGF诱导的NLRP3/IL-1β分泌【图6A-6C, 6P, 6Q】，从而减少由VSMC源性IL-1β触发的NETosis（【图6E, 6G】。
图6.ELA（ELABELA）
通过抑制NLRP3（NLR家族pyrin结构域包含蛋白3）
相关的IL（白细胞介素）-1β产生来
抑制NET（中性粒细胞胞外诱捕网）形成
有趣的是，NETs形成后又会反过来作用于VSMC。
图6.ELA（ELABELA）通过抑制NLRP3
（NLR家族pyrin结构域包含蛋白3）
相关的IL（白细胞介素）-1β产生
来抑制NET（中性粒细胞胞外诱捕网）形成
研究发现，NETs可激活VSMC上的TLR4，触发NLRP3炎症小体活化【图6L, 6M】，导致VSMC自身发生表型转换【图6I-6K】，形成正反馈恶性循环。而ELA能同时作用于循环两端，有效遏制TAD发展。
最后，研究者在临床样本中验证了发现的临床意义。与健康对照相比，TAD患者主动脉组织中ELA及APJ受体表达均显著降低【图7A-7D】，血浆ELA水平明显下降而NETs标志物显著升高【图7E-7G】。
图7.ELA（ELABELA）基因表达
在人类胸主动脉夹层（TAD）中呈现下调趋势
相关性分析显示血浆ELA与NETs水平呈负相关【图7H】。低血浆ELA对TAD具有潜在诊断价值【图7I】，且与更高患病风险相关【图7J】，提示ELA有望成为TAD诊断和管理的新型生物标志物。
