南京医科大学郭兴、刘妍、陈盼盼Neuron!!突破性研究发现:靶向PGAM5可延缓多种渐冻症亚型进展

医学研究前沿——聚焦医学前沿研究进展。100多万医学领域硕博医生们订阅的微信公众号。点击标题下蓝字“医学研究前沿”关注，我们将为您提供最有价值、最前沿的医学前沿资讯。

肌萎缩性侧索硬化（ALS）是一种致命的神经退行性疾病，主要特征为运动神经元的进行性退化，导致肌肉萎缩、瘫痪和呼吸衰竭。该疾病在遗传和临床上具有高度异质性，约10%的病例为家族性（fALS），与SOD1、TARDBP、FUS等40多个基因突变相关，而大多数病例为散发性（sALS），可能与衰老、环境因素及细胞应激共同作用有关。尽管近年来在ALS的遗传机制研究方面取得进展，但由于疾病亚型多样，共同致病通路不明确，目前尚无有效治疗方法。线粒体整合应激反应（mtISR）作为连接线粒体功能障碍与细胞适应性反应的核心途径，在维持线粒体稳态中发挥关键作用，但其异常激活的调控机制在疾病背景下尚不清晰。2026年3月11日，南京医科大学郭兴、刘妍和陈盼盼团队在《Neuron》期刊发表研究，通过CRISPR-Cas9筛选发现磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）是ALS多种亚型的共性致病枢纽，为开发广谱疗法提供了新方向。

该研究首次通过全基因组筛选将PGAM5确定为ALS发病机制中的关键介质。PGAM5是一种线粒体蛋白，在散发性ALS患者脊髓、家族性ALS模型及小鼠模型中均呈现持续高表达。机制上，PGAM5通过金属肽酶OMA1在Ser223和Ser237位点的去磷酸化被激活，进而驱动mtISR信号通路。这一过程涉及OMA1切割DELE1蛋白，激活HRI激酶，导致eIF2α磷酸化并诱导转录因子ATF4表达，最终引发线粒体应激反应的异常持续。研究发现，PGAM5是含缬蛋白（VCP）的底物，其异常活化会破坏神经肌肉接头功能，加速运动神经元退化和运动缺陷。通过选择性抑制剂TAT-PO1干扰PGAM5-OMA1相互作用，或使用替米沙坦进行药理学抑制，可有效阻断mtISR的过度激活，显著改善ALS模型中的病理表型。这种干预方式不同于传统的eIF2B激活策略，通过重塑mtISR输出，展现出跨亚型的治疗潜力。

该研究的创新点在于揭示了PGAM5-mtISR轴作为ALS亚型间趋同致病通路的核心地位，并验证了其作为药物靶点的可行性。在多种ALS模型（包括散发性和家族性）中，靶向PGAM5均能延缓疾病进展，且作用机制独立于特定基因突变，为开发广谱疗法奠定了理论基础。通讯作者郭兴教授指出，这一发现不仅深化了对ALS异质性背后共同机制的理解，还可能推广至其他线粒体相关神经退行性疾病的研究中。未来工作将聚焦于优化PGAM5抑制剂的特异性与安全性，推动临床转化。本研究由南京医科大学团队完成，郑志隆、杨王菊、陈震等为共同第一作者，成果以开放获取形式发表，为ALS治疗策略提供了新的科学依据。