Adv Sci | 南京大学郭保生、蒋青课题组:衰老进程中萎缩骨骼肌抑制骨形成的新机制

随着年龄增长，肌肉萎缩与骨质疏松常如影随形，成为威胁老年人健康的两大“元凶”。两者不仅导致行动不便、生活质量下降，更显著增加跌倒和骨折风险。流行病学数据显示，肌少症患者罹患骨质疏松的风险显著增高，提示肌肉与骨骼之间存在密切的“对话”。传统观点认为，肌肉主要通过力学刺激影响骨骼；但近年研究发现，肌肉还是一个重要的内分泌器官，能分泌多种“肌肉因子”进入血液循环，远程调控其他器官的代谢。然而，在衰老进程中，肌肉究竟通过何种分子机制“指挥”骨骼、导致骨量丢失，尚不完全清楚。深入理解这种“肌肉-骨骼”器官间通讯机制，对于开发同时防治肌肉萎缩和骨质疏松的新策略至关重要。

近日，南京大学医学院/南京鼓楼医院郭保生教授、蒋青教授与南京市儿童医院俞海国教授在Advanced Science发表研究，首次证实：衰老进程中，萎缩的骨骼肌释放大量携带miR-125a-5p的细胞外囊泡（Aged-SKM-EVs）进入骨组织，抑制骨形成、加剧骨质疏松。该研究不仅阐明了萎缩骨骼肌来源细胞外囊泡调控骨代谢的新机制，完善了肌-骨轴调控体系，更为同时干预少肌症和骨质疏松提供了潜在治疗靶点。

衰老骨骼肌释放细胞外囊泡调控成骨分化机制模式图

研究团队首先观察到，自然衰老小鼠肌肉萎缩程度与骨密度下降呈显著正相关，提示二者存在内在联系。进一步分析发现，衰老肌肉中与EVs分泌密切相关的蛋白（RAB27A）表达显著升高，肌肉组织及血液循环中EVs数量也相应增加。研究团队通过构建骨骼肌特异性CD63-GFP报告小鼠，进一步证实：衰老肌肉释放的EVs能够通过血液循环，抵达骨组织并被成骨细胞高效摄取。随后，团队设计了靶向肌肉的脂质体递送系统，将EVs生成抑制剂靶向递送至老年小鼠骨骼肌，发现阻断肌肉EVs生成被，小鼠骨量流失显著缓解，骨密度升高。此外，直接给年轻小鼠注射Aged-SKM-EVs，则能够诱导骨量丢失、骨密度下降。

EVs内含多种分子，究竟谁在发挥关键作用？研究人员对肌少症患者和健康老年人的血浆EVs进行微小RNA深度测序，同时分析萎缩肌管细胞EVs的miRNA表达谱。结合临床样本、动物模型和细胞模型验证，筛选出miR-125a-5p可能是介导骨骼肌EVs 抑制骨形成的关键分子。进一步功能实验证实，miR-125a-5p抑制剂处理成骨细胞，可有效逆转萎缩肌管EVs对成骨分化的抑制作用，证实了其核心调控地位。

进一步的实验中，团队利用肌肉靶向腺相关病毒（MyoAAV），在衰老小鼠肌肉中特异性过表达或抑制miR-125a-5p。结果显示：过表达miR-125a-5p导致小鼠肌肉萎缩加剧、骨量显著下降、成骨活性被抑制；而抑制miR-125a-5p则使肌肉萎缩缓解、骨量流失逆转、骨形成增强。这一“开关”实验强有力证明，肌肉来源的miR-125a-5p是调控衰老相关骨丢失的关键分子。

那么，miR-125a-5p如何抑制骨形成呢？通过生物信息学预测和系列实验，团队发现：富含miR-125a-5p的EVs进入成骨细胞后，miR-125a-5p与Sirt7 mRNA的3’-UTR结合，抑制其表达。SIRT7减少导致其对Sp7启动子的去乙酰化作用减弱，进而抑制Sp7转录，最终抑制成骨细胞分化和骨形成，加剧骨质疏松。

本研究首次系统揭示了一条由细胞外囊泡介导的“衰老肌肉-骨骼”内分泌调控轴线：萎缩肌肉释放携带miR-125a-5p的EVs，被成骨细胞摄取后，通过抑制SIRT7-Sp7信号通路，远程抑制骨形成，加剧老年性骨质疏松。这一发现不仅为理解肌肉-骨骼相互作用提供了全新视角，为防治老年性肌肉萎随和骨质疏松提供了新的潜在治疗策略。

南京大学医学院邵晓艳博士、张攀博士、林加权博士、南京医科大学附属儿童医院樊志丹博士为本文共同第一作者。南京大学医学院附属鼓楼医院郭保生教授、蒋青教授与南京医科大学附属儿童医院俞海国教授 为本文通讯作者。