南京医科大学第一附属医院丨2 型糖尿病相关射血分数保留心衰新机制:脂肪细胞胞外囊泡线粒体货物介导心肌细胞功能障碍

研究背景

T2D-HFpEF 患者脂肪组织中存在高表达线粒体氧化应激和囊泡分泌通路的 AD3 脂肪细胞亚群，循环中 FABP4+AdEVs 升高且线粒体货物氧化修饰增强，其水平与血浆蛋白羰基、NT-proBNP 及 E/e' 比值正相关；脂毒性脂肪细胞释放的 AdEVs 富含氧化修饰线粒体成分，该 AdEVs 可使心肌细胞活性氧升高、线粒体膜电位耗散、线粒体网络碎裂、氧耗和 ATP 生成减少，激活内源性凋亡并上调心衰标志物；患者来源 AdEVs 可加剧心肌细胞线粒体功能障碍和凋亡；抑制 EV 生成或清除线粒体活性氧可显著缓解 AdEVs 诱导的心肌细胞损伤，且 hiPSC-CMs 模型验证了该脂肪 - 心脏 EV 轴的作用及干预价值。

Fig1：通过人脂肪组织单核 RNA 测序绘制细胞图谱，发现 T2D-HFpEF 患者脂肪细胞存在显著的代谢应激，氧化应激和线粒体应激相关基因富集，且患者血浆蛋白羰基水平升高，与 HFpEF 严重程度指标正相关，证实 T2D-HFpEF 存在脂肪组织代谢应激和全身促氧化环境。

Fig2：证实 T2D-HFpEF 脂肪细胞发生代谢重编程，EV 分泌和超氧阴离子生成通路激活，鉴定出应激富集的 AD3 脂肪细胞亚群；同时验证患者循环 AdEVs 中线粒体蛋白 TOM20 富集且氧化修饰增强，AdEVs 水平与全身氧化应激、心脏负荷临床指标正相关，建立脂肪细胞应激与循环致病性 AdEVs 的关联。

Fig3：证实棕榈酸诱导的脂毒性脂肪细胞会升高细胞内氧化损伤、增加 AdEVs 释放，且 AdEVs 中线粒体成分富集并发生氧化修饰；通过 Transwell 共培养模型发现，脂毒性脂肪细胞可诱导心肌细胞凋亡和病理性重构，而抑制 EV 分泌可逆转该效应，证实 AdEVs 介导了脂毒性脂肪细胞对心肌细胞的损伤。

Fig4：证实脂毒性脂肪细胞来源 AdEVs 可导致心肌细胞活性氧蓄积、线粒体膜电位丢失、线粒体网络碎裂，线粒体呼吸功能受损，同时激活心肌细胞内源性凋亡通路并上调心衰标志物，明确该 AdEVs 可直接引发心肌细胞线粒体功能障碍和病理性重构。

Fig5：证实 T2D-HFpEF 患者来源 AdEVs 可加剧心肌细胞的氧化应激、线粒体功能障碍和线粒体碎片化，导致心肌细胞呼吸功能进一步受损、凋亡增加，且显著上调心衰标志物，验证了患者来源 AdEVs 对心肌细胞的致病性，体现临床相关性。

Fig6：证实线粒体活性氧清除剂 Mito-TEMPO 可显著抑制 AdEVs 诱导的心肌细胞活性氧生成，缓解细胞骨架和线粒体结构损伤，下调促凋亡蛋白和心衰标志物，证实线粒体活性氧是 AdEVs 诱导心肌细胞损伤的关键介质。

Fig7：在 hiPSC-CMs 模型中证实，棕榈酸可诱导心肌细胞线粒体功能障碍、氧化应激和凋亡，而 T2D 患者来源 AdEVs 会加剧该损伤，Mito-TEMPO 可恢复线粒体形态和生物能功能，在人源心肌细胞模型中验证了脂肪 - 心脏 EV 轴的作用及线粒体活性氧干预的治疗潜力。