2026年3月，南京医科大学团队在期刊《Journal of Clinical Investigation》（IF：13.6）在线发表题为：SHMT2 deficiency disrupts transcriptional regulation through homocysteine-mediated suppression of histone lactylation in Huntington's disease models 的高水平研究论文。
亨廷顿病（HD）是一种致命的神经退行性疾病，其特征为进行性运动功能障碍、认知下降和纹状体神经元退化，主要影响中等棘状神经元（MSNs）。尽管进行了广泛的研究，但HD发病机制中潜在的代谢脆弱性仍然知之甚少。
在本研究中，我们采用RNA测序（RNA-seq）和代谢组学分析，发现HD中一碳代谢显著失调。我们验证了线粒体一碳（mt-1C）通路中的关键线粒体酶SHMT2在HD患者来源的iPSC分化人纹状体类器官（hSOs）和YAC128小鼠中显著下调。
在功能上，药理学抑制或基因删除SHMT2会加剧突变亨廷顿蛋白（mHTT）聚集，诱导hSOs中MSN退化，并损害野生型小鼠的运动功能。相反，SHMT2过表达可以减轻HD-hSOs中的MSN退化，并改善YAC128小鼠的运动表现。在机制上，SHMT2缺乏导致高半胱氨酸（HCY）积累，HCY与AARS1相互作用并抑制组蛋白乳酸化，从而扰乱转录调控，并与神经退行性表型相关。
最后，我们证明HD临床药物氟哌啶醇能够调节SHMT2表达并恢复组蛋白乳酸化，为在HD模型中探究SHMT2依赖的代谢和表观遗传调控提供了药理学工具。这些发现强调了代谢-表观遗传轴作为HD有前景的治疗靶点。
1. 首次发现线粒体一碳代谢酶SHMT2在HD中显著下调，导致同型半胱氨酸（HCY）蓄积；
2. 阐明HCY通过竞争性结合AARS1抑制组蛋白乳酸化的新途径；
3. 证实SHMT2缺失通过HCY-AARS1-组蛋白乳酸化轴驱动纹状体神经元退变；
4. 证明SHMT2过表达可挽救HD模型中的神经退变和运动功能障碍；
5. 发现临床药物氟哌啶醇可通过上调SHMT2恢复组蛋白乳酸化，为HD治疗提供新策略。
亨廷顿病（HD）是一种致命的常染色体显性遗传性神经退行性疾病，由HTT基因CAG重复扩增引起，主要表现为进行性运动功能障碍、认知衰退及纹状体中等多棘神经元（MSNs）的选择性变性。尽管HD的致病基因已明确，但其发病的代谢机制仍不清楚，目前缺乏有效的疾病修饰疗法。
线粒体一碳（mt-1C）代谢是支持核苷酸合成、表观遗传调控和能量产生的核心生化通路，其紊乱与多种神经退行性疾病相关。丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）是mt-1C代谢的关键酶，催化丝氨酸转化为甘氨酸，为四氢叶酸循环提供一碳单位。SHMT2功能异常可破坏核苷酸生物合成、氧化还原平衡和表观遗传调控，但其在神经退行性疾病中的作用尚未阐明。
同型半胱氨酸（HCY）是甲硫氨酸循环的关键中间产物，通过叶酸介导的再甲基化与mt-1C代谢偶联。HCY蓄积可导致氧化应激、线粒体功能障碍和DNA甲基化异常，在阿尔茨海默病和帕金森病中已证实与病理特征相关。然而，mt-1C代谢紊乱及HCY在HD中的具体作用机制尚不明确。本研究旨在系统解析SHMT2-HCY轴在HD发病中的作用及其表观遗传调控机制。
代谢组学与转录组学分析：运用靶向代谢组学检测HdhQ7和HdhQ111细胞中256种代谢物，结合RNA测序分析HD患者iPSC来源纹状体类器官（hSOs）的基因表达谱，筛选出一碳代谢紊乱特征。
细胞与类器官模型：建立HD患者iPSC分化的hSOs、HdhQ111/Q7纹状体细胞系及原代MSNs培养体系；采用CRISPRi技术敲低SHMT2，或使用SHIN1药理学抑制SHMT2活性；通过慢病毒和AAV载体实现SHMT2过表达。
动物模型验证：对C57BL/6小鼠纹状体立体定位注射AAV-shSHMT2，或在YAC128 HD小鼠模型中注射AAV-SHMT2，进行转棒、平衡木、旷场等行为学检测。
机制解析：ELISA检测HCY水平；免疫印迹和免疫荧光分析组蛋白乳酸化、神经元标志物及凋亡指标；LiP-MS筛选HCY结合蛋白；分子对接和微量热泳动技术分析HCY与AARS1的相互作用；CUT&Tag联合RNA-seq解析表观遗传调控网络。
Figure 1：通过代谢组学和转录组学分析，发现HD细胞模型和患者来源纹状体类器官中存在一碳代谢紊乱，表现为同型半胱氨酸、SAM、SAH等代谢物水平升高，SHMT2、ALDH1L2等关键酶基因表达下调；Western blot证实SHMT2蛋白在多种HD模型中显著降低，且SHMT2敲低可增加突变亨廷顿蛋白聚集体的形成。
Figure 2：SHMT2抑制或敲低导致原代纹状体神经元和hSOs出现神经退变表型，包括神经突复杂性降低、胞体增大、钙信号响应减弱、DARPP-32+和CTIP2+神经元比例下降，以及cleaved caspase-3阳性凋亡神经元增加，证明SHMT2对维持MSNs结构和功能完整性至关重要。
Figure 3：小鼠纹状体注射AAV-shSHMT2后，出现DARPP-32表达降低、氧化应激和线粒体损伤通路激活、突触功能相关基因抑制、星形胶质细胞和小胶质细胞反应性增生、神经元凋亡增加，并在转棒、平衡木和旷场测试中表现出显著的运动协调和探索行为障碍。
Figure 4：在HD-hSOs中过表达SHMT2可挽救神经突生长缺陷、增加DARPP-32+和CTIP2+神经元比例、减少核碎裂；在YAC128小鼠中，SHMT2过表达可恢复纹状体DARPP-32水平、减轻星形胶质细胞反应性和mHTT聚集、改善运动功能，证明SHMT2具有神经保护作用。
Figure 5：证实SHMT2敲低导致HCY蓄积，而SHMT2过表达可降低HCY水平；外源性HCY处理可增加polyQ聚集体形成、损害神经突生长和钙信号、减少DARPP-32+和CTIP2+神经元、诱导核碎裂和凋亡，表明HCY蓄积是SHMT2缺失介导神经退变的关键机制。
Figure 6：发现HD模型中组蛋白乳酸化水平显著降低，SHMT2敲低、SHIN1处理或HCY处理均可抑制组蛋白乳酸化，而SHMT2过表达或叶酸补充可恢复该修饰；LiP-MS鉴定AARS1为HCY结合蛋白，HCY通过与乳酸竞争性结合AARS1抑制其乳酸转移酶活性，从而调控组蛋白乳酸化。
Figure 7：筛选发现氟哌啶醇可上调SHMT2蛋白表达、降低HCY水平、恢复组蛋白乳酸化，该效应依赖于SHMT2；氟哌啶醇可减少polyQ聚集体、改善神经元形态，转录组学和CUT&Tag分析显示其可部分恢复HD相关的基因表达异常和组蛋白乳酸化修饰缺陷。
原文链接
https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41805887/
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