破解中药新药研发卡脖子难题!南京中医药大学发表 Adv Sci(IF=14.1)研究,AI 驱动的中药筛选锁定抗肾纤维化候选药物,
- 2026-03-26 13:35:43
慢性肾脏病（CKD）已成为全球重大公共卫生问题，全球患病人数超 8.4 亿，而肾纤维化是所有进展性 CKD 的共同病理核心，目前仍缺乏能有效阻断甚至逆转纤维化进程的治疗手段。
本文由南京中医药大学胡立宏/刘健/潘安团队发表于Advanced Science。该研究完整打通智能预测—药效验证—靶点发现—机制解析—基因确证的全链条研究体系。
团队率先构建多模态 AI 驱动的中医症状预测模型 TCMSPred，精准筛选出经典药材木香及其核心活性成分去氢木香内酯（DCL）；通过系统药理研究证实，DCL 可直接靶向结合 IQGAP1，阻断 IQGAP1CCT3 相互作用并抑制下游 Wnt 信号通路，最终从分子、细胞、动物及基因层面全面证实 DCL 是治疗肾纤维化的高效候选小分子，为慢性肾病治疗提供全新药物与干预靶点。
Fig1、多模态 AI 模型 TCMSPred 结构示意图
标题：Multimodal AI-Driven Identification of Dehydrocostus Lactone as a Potent Renal Fibrosis Attenuator Targeting IQGAP1.
译名：多模态 AI 驱动筛选：脱氢木香内酯靶向 IQGAP1 成为强效肾纤维化缓解因子
影响因子：IF=14.1
发表时间：2026.2.3
友情提示：文末可获取文献的DOI号哦~或者关注我们，主页回复“999”直接后台获取原文！文献编号：ME2026.3.26
01
研究核心脉络
02
核心研究发现全解析
一、多模态 AI 模型 TCMSPred 精准锁定抗肾纤维化潜力中药木香
AI 模型构建与性能验证：研究构建的 TCMSPred 模型整合了 Word2Vec 语义嵌入、BiLSTM 序列建模与跨模态注意力机制，可深度挖掘中药症状的潜在关联。模型在验证集中真阳性率超 97.16%，10 折交叉验证 AUC 均值达 0.95，展现出极强的预测准确性与泛化能力（Fig.1、Fig.2AB）。
抗肾纤维化中药筛选：通过 TCMSPred 对 30 个肾纤维化相关症状进行预测，木香以 13.68 的综合评分位列 Top10 药材前列，模型预测其对 15 个肾纤维化核心症状为首选治疗药物，对 12 个症状为次选治疗药物，明确了其抗肾纤维化的潜力（Fig.2CD）。
Fig2、基于 AI 模型 TCMSPred 挖掘木香潜在的抗肾纤维化活性
二、DCL 是木香抗肾纤维化的核心活性成分，体内外显著抑制纤维化进展
体外活性验证：在 TGFβ1 诱导的人肾小管上皮 HK2 细胞、小鼠肾小管上皮 TCMK1 细胞中，DCL 可剂量依赖性逆转纤维化、EMT、肾损伤与炎症相关标志物的表达异常，抑制 αSMA 上调，恢复上皮标志物 ECadherin 表达，而木香另一主要成分木香烃内酯（CT）无显著抗纤维化活性，证实 DCL 是木香抗肾纤维化的核心活性成分（Fig.3）。
Fig3、去氢木香内酯（DCL）缓解 TGFβ1 诱导的肾小管上皮细胞纤维化
体内药效验证：在 UUO 诱导的肾纤维化小鼠模型中，DCL（1mg/kg 口服给药）可显著改善肾组织病理损伤、肾小管扩张与胶原沉积，逆转 EMT 进程与促纤维化因子表达，给药 4 天即可显现抗纤维化效果，疗效优于阳性对照药吡非尼酮；同时在叶酸诱导的急性肾纤维化模型中，DCL 也可显著缓解肾损伤与纤维化进展（Fig.4）。
Fig4、去氢木香内酯（DCL）在体内改善肾纤维化
三、DCL 直接靶向结合 IQGAP1，结合位点为 Cys1534
靶点筛选与验证：研究设计合成了生物素标记的 DCL 探针，通过 pulldown 联合质谱分析，从 334 个潜在结合蛋白中锁定 IQGAP1 为核心靶点；荧光共定位、表面等离子体共振（SPR）分析证实，DCL 与 IQGAP1 具有极强的直接结合亲和力（Kd=37.2nM），CETSA、SIP 实验进一步验证了二者在细胞内的直接结合（Fig.5）。
Fig5、去氢木香内酯（DCL）直接靶向 IQGAP1
结合位点精准锁定：通过 LCMS/MS 与共价分子对接，证实 DCL 通过迈克尔加成反应，共价结合于 IQGAP1 的 Cys1534 位点；该位点突变后，DCL 对 IQGAP1 的稳定作用、结合能力以及抗纤维化效应均显著消失，明确了 Cys1534 是 DCL 发挥药效的关键结合位点（Fig.7）。
Fig7、定位 DCL 在 IQGAP1 上的结合位点
四、IQGAP1 是肾纤维化进展的关键驱动因子
临床样本验证：公共数据库与临床肾纤维化患者活检样本分析显示，IQGAP1 在 CKD 患者肾组织中表达显著上调，其表达水平与患者肾小球滤过率（eGFR）呈显著负相关，在肾纤维化小鼠模型与 TGFβ1 诱导的肾小管上皮细胞中，IQGAP1 表达也显著升高（Fig.6AF）。
功能验证：在肾小管上皮细胞中，敲低 IQGAP1 可显著抑制 TGFβ1 诱导的 EMT 与纤维化进程，而过表达 IQGAP1 则显著促进纤维化表型，且可完全逆转 DCL 的抗纤维化作用，证实 IQGAP1 是 DCL 发挥抗纤维化药效的功能靶点（Fig.6GL）。
Fig6、DCL 与肾纤维化进展密切相关
五、DCL 通过阻断 IQGAP1 与 CCT3 的互作，抑制 Wnt 信号通路激活
下游通路锁定：转录组测序与 KEGG 分析显示，IQGAP1 敲低后变化最显著的通路为 Wnt 信号通路；体内外实验证实，DCL 处理与 IQGAP1 敲低均可显著抑制 TGFβ1 诱导的 Wnt 通路关键分子（CTNNB1、CCND1、MYC）的表达上调，而过表达 IQGAP1 则可激活 Wnt 通路，且 Wnt 通路激动剂可逆转 IQGAP1 敲低的抗纤维化作用（Fig.8）。
Fig8、IQGAP1 调控 Wnt 信号通路
分子机制解析：通过免疫沉淀联合质谱分析，锁定 CCT3 是 IQGAP1 的关键互作蛋白，二者可直接结合并激活 Wnt 通路；DCL 可剂量依赖性阻断 IQGAP1 与 CCT3 的互作，且该效应依赖于 DCL 对 IQGAP1 Cys1534 位点的结合；同时证实 CCT3 是肾纤维化的关键促纤维化因子，敲低 CCT3 可显著抑制 EMT 与 Wnt 通路激活，逆转 IQGAP1 过表达的促纤维化效应（Fig.9）。
Fig9、DCL 阻断 IQGAP1CCT3 相互作用、抑制 Wnt 通路异常激活、改善肾纤维化进展
六、肾小管上皮细胞特异性敲除 IQGAP1/CCT3 显著抑制肾纤维化进展
研究构建了肾小管上皮细胞特异性 IQGAP1/CCT3 敲除小鼠，证实敲除 IQGAP1 或 CCT3 均可显著抑制 UUO 诱导的肾组织病理损伤、胶原沉积、EMT 进程与 Wnt 通路激活，进一步在体内验证了 IQGAP1CCT3 轴是肾纤维化进展的关键调控轴，为 DCL 的临床转化提供了坚实的体内遗传学证据。
Fig10、肾小管特异性敲除 IQGAP1 或 CCT3 可抑制小鼠肾纤维化
03
研究价值与临床转化意义
直击研究痛点：肾纤维化机制不清、靶点缺乏、药物匮乏，现有治疗难以阻止 CKD 进展；中药抗纤维化有效但成分不明、靶点不清、机制模糊。
创新技术方案：建立多模态 AI 预测→中药筛选→活性成分确证→靶点垂钓→机制解析→基因验证的一体化研究模式，高效、精准、可落地。
核心成果价值：发现 IQGAP1CCT3Wnt 新轴；鉴定 DCL 为高活性抗纤维化先导分子；提供可转化的口服小分子与全新成药靶点。
可复制研究思路：为肾病、肺病、肝病等纤维化疾病，提供一套AI 驱动中药发现 + 化学生物学靶点鉴定 + 信号轴解析的标准化研究范式。
04
总结
本研究直击肾纤维化无特效药、中药机制不清两大痛点，提出并验证了一套AI 赋能中药现代化发现的完整技术方案：从多模态 AI 模型精准预测开始，锁定木香与 DCL；再通过体内外药效确证、化学蛋白质组学垂钓靶点、分子机制解析、基因敲除小鼠验证，最终发现 IQGAP1CCT3Wnt 全新调控轴，并证实去氢木香内酯是靶向该轴的强效口服抗纤维化先导化合物。
本研究不仅产出了新靶点、新机制、新候选药物，更建立了一套可复制、可推广、可快速产出成果的纤维化疾病研究范式，为中医药现代化、AI 驱动新药发现、慢性肾病精准治疗提供了可落地的示范路径。
DOI: 10.1002/advs.202520277
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