南京工业大学沈如伟课题组 | 氧杂金刚烷骨架的立体选择性合成新方法

结构复杂的笼状分子，如金刚烷及其杂原子类似物 (杂金刚烷)，不仅骨架精巧富有美感，还常常展现出一些特殊而有趣的生物活性。这类结构在药物分子和天然产物中屡见不鲜 (图 1A)。例如，沙格列汀 (saxagliptin) 为临床使用的 II 型糖尿病治疗药物，可调节胰岛素分泌并抑制葡萄糖生成来维持血糖稳定；河豚毒素 (tetrodotoxin) 具有二氧杂金刚烷结构，是河豚体内发现的强效神经毒素；三氧杂金刚烷骨架存在于 muamvatin 与 caloundrin B 等天然产物中；氮杂金刚烷生物碱如 daphnezomine A、acosmine 等对多种肿瘤细胞系具有细胞毒活性。发展高效、模块化的 (杂) 金刚烷化合物骨架的合成方法具有重要意义，但仍极具挑战性。通过跨环成键策略，精准地将 [3.3.1] 桥环体系 ‘缝合’ 起来，是构建此类骨架的经典方法 (图 1B)。因此，桥环前体的易得性、反应性，尤其是立体化学兼容性，是该方法成败的关键因素。

近日，南京工业大学沈如伟课题组以基础化学品的复杂精准转化为目标，开发了亚胺离子催化的对苯醌单缩酮与萘酚、4-羟基香豆素和 4-羟基喹诺酮的桥环化反应以及有机铝调节的与邻硅氧基苯基格氏试剂的加成环化反应，为一系列氧杂双环 [3.3.1] 壬酮类化合物提供了高效可靠的新合成法 (图 1C)。在无需额外催化剂或金属试剂参与的条件下，这类桥环化合物可精准地转化为桥环半缩酮。鉴于杂金刚烷骨架的重要性，最近该课题组设计并成功实现了由 [3.3.1] 桥环化合物 (1) 合成氧杂金刚烷骨架的新方法 (图 1D)。作者设想，通过格氏试剂 (2) 与桥环前体 (1) 的多重加成反应，生成一个立体和化学选择性匹配的氧杂双环 [3.3.1] 壬烯醇中间体 (3)。在酸催化下，该中间体发生分子内环化反应可精准构建二氧杂金刚烷骨架。该方法所需的香豆素稠合桥环前体 (1)，可通过课题组此前开发的亚胺离子催化法，由对苯醌单缩酮和市售 4-羟基香豆素一步得到。

图1 研究背景和合成设计。

作者首先优化了香豆素稠合的桥环化合物 1 与烯丙基格氏试剂的三重加成反应，在最佳反应条件下，合成了一系列桥环化合物 3 (图 2)。该多重加成反应具有高度的立体选择性和良好的底物适用性，芳环上带有给电子基 (如甲基、甲氧基) 或吸电子基 (如卤素) 时均能顺利反应。值得注意的是，当 R¹ 为羟基时，反应途径发生改变，直接得到了环化产物 3j'。二乙氧基取代的 (R² = Et) 和乙二醇衍生的桥环底物与烯丙基格氏试剂反应，分别以 66% 和 63% 的收率 3k 和 3l。R³ 为甲基时，以 67% 的收率得到 3m。除了烯丙基氯化镁，2-甲基烯丙基氯化镁也能顺利参与反应，以中等收率得到预期产物 3n；而与 3-甲基-2-丁烯基氯化镁的反应选择性差，得到复杂的混合物。

图2 高立体选择性的三重烯丙基格氏加成反应。

需要指出的是，烷基、芳基和烯基格氏试剂对羰基加成的反应活性较低，不能发生三重加成反应。1a 与这些格氏试剂的反应，经由 α-去质子化、逆 1,4-加成、1,4-加成和半缩酮化，最终生成形式上的取代-半缩酮化产物 (图 3)。

图3 与其他类型格氏试剂的反应结果。

随后，通过有机酸和条件的筛选，发现三氟乙酸 (TFA) 能有效促进后续双重环化反应 (图 4)。以 CHCl₃ 为溶剂，3a 和 1.3 倍当量 TFA 反应，以 92% 的收率高立体选择性地得到产物 5a。¹H NMR 在线监测实验证实该反应高效且几近定量转化。强酸如三氟甲磺酸 (TfOH) 也能促进环化反应，但生成非对映异构体混合物 5a 和 5a' (3/2)；HOAc 则没有促进该环化反应。有趣的是，该环化反应的立体选择性跟溶剂相关，以 CH₂Cl₂ 为溶剂时立体选择性较差。化合物 5a 的立体构型最终通过X射线单晶衍射分析得以确认。对于反应机理，作者提出了一系列质子化过程，最终实现笼状分子的高选择性构建。最后，通过将两步反应合并，作者实现了从简单易得桥环前体 1 直接到复杂氧杂金刚烷5的高效合成，避免了中间体的分离纯化，进一步提升了方法的实用性 (图 5)。

图4 酸催化的环化反应优化。

图5 氧杂金刚烷 5 的合成。

值得指出的是，合成的氧杂金刚烷产物含有丰富的官能团，为进一步的衍生化和结构多样化提供了便利 (图 6)。例如，5b 与对甲苯磺酸一水合物 (TsOH·H₂O) 在乙腈中反应，可脱除二甲基缩酮保护基，得到化合物 6。5a 在 Wilkinson 催化剂下发生氢化反应可转化为产物 7；在第一代 Grubbs 催化剂下则发生关环复分解反应得到化合物 8。

图6 产物的转化。

南京工业大学沈如伟课题组报道了一种高效构建结构复杂的氧杂金刚烷骨架的新方法。通过烯丙基格氏试剂对香豆素稠合桥环化合物的高立体选择性三重加成，再经酸催化分子内环化，以优异的立体选择性得到一系列结构多样、官能团富集的氧杂金刚烷衍生物。该方法起始原料易得，立体选择性优异，所得产物含有烯烃、缩酮、羟基等官能团，便于后期多样化修饰，为药物化学和材料科学相关研究提供了实用的合成工具。该研究得到了国家自然科学基金、材料化学工程全国重点实验室及江苏省研究生实践创新课题等资助。

Diastereoselective synthesis of dioxaadamantane skeletons from coumarin-fused bridged ketones via a triple Grignard addition and hydroalkoxylation sequence

Haoran Yang (杨浩冉), Jiawei Liu (刘嘉伟), Changmeng Yang (杨昌蒙), Dunru Zhu and Ruwei Shen

Org. Chem. Front., 2026, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D5QO01594D

*文中图片皆来源上述文章

点击“阅读原文”直达上述文章

沈如伟

完成本论文的研究生: 杨浩冉、刘嘉伟、杨昌蒙 (左至右)