【最新收录】澳门科技大学副校长姜志宏/南京医科大学第一附属医院联合发表最新成果

支气管哮喘的治疗长期面临一个严峻的科学痛点：气道重塑（Airway Remodeling）。这一病理过程（包括平滑肌增生、上皮间质转化和胶原沉积）不仅是导致患者肺功能进行性下降的元凶，更是引发传统药物（如糖皮质激素）治疗抵抗的核心驱动力。目前，临床上极度缺乏能够直接逆转气道重塑的靶向药物。药用植物银杏叶（Ginkgo biloba）自古便有润肺平喘之效，但其蕴含的植物源小核酸（tRNA衍生片段，tRFs）是否能在慢性气道疾病中发挥跨物种的基因调控作用，一直是一个引人入胜的未解之谜。

近期，南京医科大学第一附属医院黄茂/马媛团队联合澳门科技大学姜志宏团队，在国际植物药理学权威期刊 Phytomedicine 上发表了题为“A Ginkgo biloba-derived tRNA-derived fragment attenuates asthma by restoring airway structural cell homeostasis via mitochondrial regulation”（DOI: 10.1016/j.phymed.2026.158067）的重磅研究。该研究巧妙融合了多组学测序、原创中药核酸数据库与纳米递送技术，首次证实银杏叶特异性tRF（tRF_G6）能够精准靶向宿主致病基因PMEPA1，通过修复线粒体稳态，强效阻断哮喘气道重塑的恶性循环。

多维转录组学测序：精准锁定气道重塑的“幕后推手”

PMEPA1 研究团队并未盲目开展细胞实验，而是从真实的临床痛点出发。通过对哮喘患者外周血单核细胞（PBMCs）进行深度RNA-seq测序，并联合多个GEO公共数据库（如GSE64913、GSE41861等）进行大样本比对，研究者锁定了一个异常高表达的核心致病基因——前列腺跨膜蛋白雄激素诱导1（PMEPA1）。临床相关性分析（ROC与Spearman相关性）清晰地显示，PMEPA1的表达水平与哮喘的严重程度及肺功能（FEV1/FVC）下降呈显著负相关，提示其在气道重塑中扮演着关键角色。

体外表型确证：PMEPA1驱动气道结构细胞的病理转化 

为了探究PMEPA1的具体功能，研究者构建了TGF-β1刺激的支气管上皮细胞（BECs）和气道平滑肌细胞（ASMCs）体外模型。通过CCK8、EdU增殖实验以及细胞划痕（Wound healing）测试，观察到高表达的PMEPA1极大地促进了ASMCs的过度增殖与细胞外基质（ECM）分泌，同时加速了BECs的上皮间质转化（EMT，表现为E-cadherin下降与N-cadherin升高）。这证实了PMEPA1是驱动气道结构细胞向病理表型转化的核心引擎。

深层机制解析：PMEPA1诱导线粒体功能障碍与自噬失调

细胞表型的崩溃往往源于能量工厂的失控。借助透射电镜（TEM）与生化检测，研究团队深入细胞微观世界，发现PMEPA1的过表达引发了严重的线粒体损伤，导致活性氧（ROS）大量蓄积。更为致命的是，PMEPA1扰乱了细胞的**线粒体自噬（Mitophagy）**进程，使得受损的线粒体无法被及时清除，这种持续的细胞内应激（DAMPs释放）最终锁死了气道重塑的恶性循环。

中药小核酸的发现：银杏叶源 tRF_G6 的精准靶向预测

找到了治疗靶点，如何实施精准打击？依托团队前期构建的原创“中药tsRNA数据库”，研究者运用miRanda与RNAhybrid等生物信息学工具，对银杏叶提取物中的小核酸序列进行了高通量筛选。基于最小自由能（MFE）和靶向结合评分，他们成功鉴定出一条特异性的银杏叶tRNA衍生片段——NO.6-tRF-5-1（简称 tRF_G6）。序列比对显示，tRF_G6能够完美互补结合于人类与小鼠PMEPA1基因的3'-UTR区域。

体外拯救实验：tRF_G6 强效逆转线粒体损伤与细胞重塑 

为了验证这一跨物种调控的奇妙设想，研究者将合成的 tRF_G6 模拟物（mimics）转染至TGF-β1刺激的BECs和ASMCs中。Western blot与qPCR结果令人振奋：tRF_G6 极其精准地沉默了PMEPA1的表达。伴随靶点的抑制，细胞内的线粒体形态得以恢复，ROS水平显著下降，异常的自噬流重新畅通，气道细胞的异常增殖与EMT进程被彻底踩下“刹车”。

体内药效与转化：纳米递送 tRF_G6 显著改善小鼠哮喘表型 

在最终的活体动物实验中，团队构建了屋尘螨（HDM）诱导的慢性哮喘小鼠模型。为了克服裸RNA在体内容易降解的难题，研究者创新性地采用了**组氨酸-赖氨酸聚合物（HKP）**纳米递送系统，将 tRF_G6 包装成纳米颗粒（HKP-tRF_G6）进行鼻腔滴注。组织学染色（H&E、PAS、Masson）与ELISA检测显示，该纳米药物不仅大幅降低了小鼠肺泡灌洗液中的炎症因子（IL-4、IL-13）与IgE水平，更显著减少了气道壁增厚、胶原沉积和杯状细胞增生，展现出媲美甚至超越传统地塞米松（DEX）的抗重塑疗效。

本研究以极其严密的逻辑链条，揭示了银杏叶源小核酸通过靶向宿主PMEPA1-线粒体轴来逆转哮喘气道重塑的全新机制。这项工作为未来的医学研究带来了深刻的启发：

1. 跨物种基因调控的无限可能：研究打破了传统中药“小分子化合物”的单一认知框架，证实了植物源tRFs（小核酸）能够作为一种天然的“基因沉默剂”在哺乳动物体内发挥治疗作用，这为中药药效物质基础的解析开辟了革命性的新维度。

2. 气道重塑治疗靶点的范式转移：首次将PMEPA1及其介导的线粒体自噬失调引入哮喘气道重塑的病理图谱中。这提示我们，干预慢性气道疾病不应仅仅局限于抗炎，恢复结构细胞的线粒体代谢稳态可能是一条更为根本的破局之路。

3. 天然核酸药物的临床转化潜力：结合HKP纳米聚合物进行呼吸道局部递送（鼻腔滴注），完美解决了核酸药物成药性差、靶向性弱的痛点，为开发安全、高效的吸入式靶向核酸新药提供了极具临床转化价值的参考模板。