本文作者：周叶斌
7 月 25 日，南京市新增本土新冠确诊 38 例，新增无症状感染者 1 例，均为机场相关人员和密切接触者和密切接触者的接触者。
截至 7 月 25 日 24 时，南京全市累计报告本土确诊病例 75 例，其中 41 例为轻型，32 例为普通型，2 例为重型。累计报告本土无症状感染者 13 例。
截至目前，南京禄口机场疫情已经累计报告了 88 例感染者。而据公开资料显示，禄口国际机场是东部机场集团成员单位之一。截至 5 月 12 日，东部机场集团接种疫苗总人数 9251 人，接种率达 90.87%。其中，南京机场共组织员工集中接种疫苗 29 次，累计接种 5036 人，疫苗接种率达 90.3%。
在全国疫苗接种已超过 15 亿的现在，这场突如其来的疫情再次引发人们的热切关注：面对新冠疫情，我们需要再补打一针疫苗吗？
南京疫情发布会现场
图源：央视新闻视频截图
巧合的是，半个月以前，辉瑞于 7 月 8 日发布一份声明，表示辉瑞/BioNTech 新冠疫苗的保护作用在接种 6 个月后出现下滑，计划将于 8 月向 FDA 申请加强针的使用。
不过，这份声明发出后仅三个小时，FDA、CDC 与 NIH 就迅速作出联合回应，重申目前的新冠疫苗对所有突变株仍然高度有效，虽然加强针需要研究，但现在没有使用的必要。
CDC 官网截图
随后，WHO 发出了对加强针最为严厉的批评，指出现在应该把疫苗提供给众多缺乏疫苗的国家地区，药企向不缺疫苗的发达国家兜售加强针完全是出于「贪婪」。
在这愈演愈烈的争议中，我们该如何科学看待新冠疫苗加强针？
什么是加强针
在讨论是否需要加强针之前，我们首先需要思考一个更为基本的问题：什么是加强针。
所谓加强针，指的是让已经完成全部接种的人再次接种同种疫苗。比如破伤风疫苗建议每十年接种一次，就是典型的加强针。
从字面上来看，「加强针」这个名字容易让人产生一种「打了之后对特定病原体的免疫力就会更高」的错觉，很多人也因此产生了「免疫接种多多益善」的迷思。但事实上，一般来说，加强针的主要目的是弥补疫苗有效性的下降和不足。
理解了加强针的目的，再结合当前疫情的特点，我们会发现考虑新冠疫苗加强针的出发点主要有以下三种：
第一，疫苗有效性随着时间逐渐下降。
放眼全球，新冠疫情在短期时间内并无好转的迹象。我们必须做好与病毒长期共存的准备，这也意味着我们需要新冠疫苗提供尽可能长期的免疫保护。
但是，人类与新冠病毒抗争的时间还太短，疫苗保护作用维持时间的数据还在不断积累中。一个不得不考虑的可能性是，随着时间的推移，疫苗有效性可能会逐渐，这时我们就需要考虑，是否可以通过加强针把保护作用再度拉到足够的水平。
第二，疫苗有效性受到突变株的显著影响。
与新冠病毒长期共存，也就意味着我们将持续面临病毒突变的风险。我们已经监测到了越来越多的突变株，如 Beta、Delta 等。
目前来看，绝大多数新冠疫苗对于已知的突变株仍然有效，尤其对于重症的防护作用维系程度很高。但不能排除病毒突变出现更为严重的免疫逃逸、甚至让现有疫苗失效的情况。
因此，如果一种导致疫苗有效性显著下降的突变株开始大范围流行，我们也需要考虑通过加强针来防护突变株。
目前流行的 4 种突变株
图源：WHO 官网
第三，特殊人群在常规接种后的保护仍然不足。
一般情况下，我们谈论疫苗有效性问题是主要针对的是普通人群。但是，对于普通人群高度有效的疫苗未必对于所有人都绝对有效。如果一些特殊人群或高风险人群在常规接种后保护仍然不足，我们也有必要考虑是否需要为他们提供加强针。
如果说前两种情况尚且属于「可能的未来」，那么，第三种情况则可以说是「已经存在的现在」。
一方面，我们需要重点关注老年群体，目前在大部分新冠疫苗临床试验中展现出较好的有效性结果，在第一轮接种中，老年群体也被纳入高风险人群分类，较早接种了新冠疫苗。但是老年人由于免疫系统衰老，疫苗诱发的免疫应答有所降低；
另一方面，我们也需要特别关注免疫缺陷人群，如自身免疫病患者、HIV 感染者、癌症患者以及接受过器官移植的病人等。这些人的免疫系统可能因为疾病进展或医学治疗处于抑制状态，正常的新冠疫苗接种未必能诱导足够的免疫反应。同样，一旦感染，这些人转为重症的风险也比常人更高，因此，需要针对这类特殊人群尽快研究是否需要通过加强针等手段来完善保护。
现在，我们需要加强针吗？
讨论完三种可能的情况，我们再次回到文章开头辉瑞与 FDA 的争论：现在，我们需要开始打加强针了吗？
目前，一些初步的临床实验结果显示，加强针确实「针如其名」地诱发了不错的免疫反应：完成接种几个月后再补一针加强针，中和抗体滴度可以提升到刚完成接种时的高峰，甚至对于具有免疫逃逸能力的 Beta 突变株也展现了很好地中和能力。
加强针的效果已经得到了初步证实，那么，如果有证据证明现有新冠疫苗的有效性出现显著下降，我们就可以顺理成章开始考虑加强针的问题。
而这个最为关键的「证据」，正是辉瑞与 FDA 争论的核心焦点。
药企一方的论据主要有两个：中和抗体滴度的下降 & 真实世界疫苗有效率的下降。
先来看中和抗体滴度。
抗体的本质是蛋白质，因此其滴度随着时间的推移而逐渐下降并不奇怪。有些病毒会诱导持续数十年的抗体应答，这些病毒往往可以引发病毒血症。相反，感染黏膜细胞的病毒不容易引发病毒血症，其抗体反应通常只能维持数月或数年。而新冠病毒就属于后者。
常见病毒的抗体持续时间
新冠病毒的血清中和抗体水平通常在感染或接种疫苗后的一个月左右达到顶峰，之后逐渐降低，3 个月后下降约一半，但目前还不知道能维持多久。
而疫苗带来的长期的免疫反应，主要是由长寿浆细胞、记忆 B 细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞共同完成的。在新冠感染者发病 6 个月之后，仍可以在其外周血中检测到针对新冠病毒的记忆 B 细胞、CD4+ 和 CD8+ T 细胞。参考流感病毒的经验，这种免疫记忆可能会持续很多年。
接种疫苗可以在人体内诱导记忆 B 细胞和记忆 T 细胞。即便没有阻断感染，记忆细胞会在感染后被激活。相比于没有免疫记忆的未接种人群，接种者可以更快地产生浆细胞和效应 T 细胞，加快病毒的清除，防止引发过强的炎症反应和发展成重症。
总的来说，从科学角度来看，不能仅通过中和抗体滴度下降就判定疫苗开始失效。
那么，在真实世界，我们是否监测到疫苗有效率的下降了呢？
7 月 5 日，以色列卫生部发布声明表示，截至 6 月 6 日，辉瑞疫苗对无症状感染和轻症的防护有效率为 64%，与此前的 94% 相差甚远，这一数据也成为了支持加强针一方的重要论据，但截至目前，以色列仍未公布相关研究细节。
同时，以色列在声明中也提到，辉瑞疫苗对于重症的有效率仍维持在 93%，和此前 98.2% 相差并不大。虽然整体保护率有所下降，但如果重症保护率能维持在高位，那么，也很难得到结论认为疫苗有效性下降到了需要通过加强针补救的地步。
而根据辉瑞此前公布的 III 期临床试验半年后随访数据，可以发现，该疫苗有效性和此前两个月随访时相比并没有出现明显下降。而英国的随访数据则显示，接种辉瑞疫苗两周后，对 Delta 突变株，防有症状的有效率达到了 88%，与没有免疫逃逸的 Alpha 突变组区别很小。
而在特殊人群中，一项在器官移植人群中的最新研究显示，接种完两针 mRNA 疫苗后只有 20% 的人形成了抗体，即便加打加强针也仍有一半的人没有抗体形成。
这一结果或许意味着，在免疫抑制非常严重的人群中，常规疫苗接种提供的保护非常不足，而加强针的表现也并不尽如人意。对于这类特殊人群，比起盲目推广加强针，或许也需要探索通过单克隆抗体进行被动免疫等其他方向。
疫情常态化，加强针问题该如何看？
总的来说，从现有疫苗的实际效果来看，我们还没有走到需要大规模推广加强针的时刻。但这也并不意味着，科研人员对于加强针的探索会就此告一段落。
以更长远的眼光来看，加强针的研发是必要的，而在研发过程中，也有几个问题需要被反复讨论和思考。
首先，是加强针的成分问题。我们应该研发针对突变株的新疫苗作为加强针，还是简单地打一针老疫苗？
在这方面，Moderna 针对加强针的研究为后来者提供了一些初步线索。
Moderna 在研发了特别针对 Beta 突变株的新疫苗后，召回了部分 6～8 个月前在 I/II 期临床试验中完成了两针 moderna mRNA 疫苗接种的志愿者，并为他们分别接种了一针「老疫苗」或一针「对 Beta 突变株新疫苗」作为加强针。
结果显示，无论哪种加强针，都可以起到良好的增强作用，将中和抗体滴度再次拉高回到接近或高于初次接种后的高峰水平。同时，在接种完加强针后，志愿者们的血清对新出现的 Beta、Gamma 突变株也表现了很好的中和作用。
两种不同的 Moderna 加强针都提高了接种者体内中和抗体滴度，并能有效中和 Beta 与 Gamma 突变株（图源：参考资料 1）
另外值得关注的一点是，第三次接种时，无论哪种加强针剂量都只有现行 Moderna 疫苗的一半。这种减量不减质可以让加强针的供应量更有保障，也可能会减少不良反应的发生率。
从这项研究看，不管是加打老疫苗还是接种新疫苗，结果可能差别并不大。
其次，是加强针的混打问题。我们需要接种同一厂家同一路线的加强针，还是可以混打？
从现行实际来看，新冠疫苗的初次接种一般都尽量避免混打。这是因为新冠疫苗的大型 III 期临床试验都是每个疫苗独自完成，而对于混打的情况，目前有效性和安全性数据仍然有限。
NIH 开展了针对加强针的混打研究，在该试验中，之前接种完辉瑞、moderna 或强生疫苗的志愿者都会再接种一针 moderna 疫苗，看看这种混打是否可以提升免疫反应，这项研究预计今年夏天有初步结果。
另一方面，从全球疫情角度，对于加强针的探索同样不能忽视公共卫生的角度。
WHO 指责药企兜售加强针是「贪婪」并非空穴来风。
对于药企来说，加强针无疑是新冠疫苗市场未来的主要收入来源；但对于全球疫情而言，疫苗分配仍然存在巨大的贫富差距，欠发达地区仍有大部分人连初次接种都尚未完成。
疫苗的合理分配问题，并不仅仅是公平公正问题。如果大量疫苗无法被用来填补全球疫苗接种率的缺口，而是被用于发达国家作为加强针，很可能导致全球疫情进一步蔓延恶化，反过来再对疫苗有效性造成威胁。
而即便是在发达国家内部，盲目推广加强针也很有可能降低民众对疫苗的信心。距离新冠疫苗上市刚过去半年，在尚没有充分证据的情况下盲目鼓励加强针，也是变相宣传疫苗有效期的缩短，打击人们接种疫苗的意愿度。
为了应对长期的疫情和可能发生的突变，我们期待更多与加强针相关的研究；但面对仍蔓延不止的全球疫情，尽快提高疫苗接种覆盖率，仍是当前人类所面临的最为首要的任务。
而在我国，连日以来南京禄口国际机场疫情也引发了人们对于加强针的再次关注。
随着疫苗接种率的逐步提升，突破性感染引发的关注越来越强烈。此前，在首轮接种时，我国已明确接种新冠疫苗的 9 类重点人群，其中就包括口岸装卸运输人员、边境口岸工作人员、冷链物品检验检疫人员、医疗卫生人员等。
此前，丁香园曾在微博设置投票调查，参与者中，59% 的医护人员表示，希望可以尽快接种加强针，另有 30% 的医护人员表示，等统一安排，需要接种加强针时就会接种。
在与新冠疫情的持久战中，我们也需要持续监测重点人群的免疫情况，必要时，或许也需要通过加强针等手段来进一步完善保护。（策划：z_popeye、gyouza）
题图来源：图虫创意
参考资料：
1.https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.05.05.21256716v1.full-text
2.https://papers.ssrn.com/sol3/papers.cfm?abstract_id=3873839
3.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03738-2
4.https://www.nature.com/articles/s41586-021-03739-1
5.https://www.acpjournals.org/doi/10.7326/L21-0282
