IF45.8!恭喜!南京大学团队登顶《Science》!揭开UC发病的全新机制!

UC患者形态完整的结肠区域，上皮下CD68⁺巨噬细胞已减少67%，而炎症巨噬细胞仅在活动性炎症区升高【图1A-G】。

清除小鼠巨噬细胞后，低剂量DSS即可诱发严重结肠炎【图1H-O】。说明巨噬细胞耗竭发生在炎症之前，且使结肠更易受损。

图1. 溃疡性结肠炎（UC）患者结肠上皮先天性巨噬细胞耗竭，且巨噬细胞耗竭使动物对DSS更易感。

【图2A-E】近半数UC患者粪便细菌上清可杀死巨噬细胞，健康对照则不能。经质谱鉴定毒性因子为气溶素，抗体可中和其毒性。

直肠给予气溶素后，上皮下巨噬细胞在3小时内减少，而上皮完整【图2F-G】。巨噬细胞对气溶素的敏感性是上皮细胞的20-80倍【图2H-L】，产气溶素菌株被鉴定为气单胞菌新变异体MTB。

图2. 巨噬细胞对气单胞菌MTB分泌的气溶素超敏感

该MTB处理的小鼠出现体重下降、血性脓便，上皮下巨噬细胞几乎消失，病理显示炎症浸润和隐窝扭曲【图3B-H】。预先清除巨噬细胞后，MTB不再加重结肠炎【图3J-K】。

在IL-10敲除小鼠中，MTB灌胃14天内即可诱导结肠炎【图3L-P】。但在无菌小鼠中MTB不能致病，说明需要其他肠道菌群参与。

图3. MTB给药诱导UC样表型和免疫反应

敲除气溶素基因后，MTB突变株完全丧失杀巨噬细胞能力，体内实验显示巨噬细胞保持完整，小鼠无结肠炎表现【图4A-K】。

回补气溶素后，MTB重新恢复致病性，再次诱导严重结肠炎【图4L-P】。证明气溶素是MTB致病的关键武器。

UC患者粪便中MTB阳性率达72.15%，健康人仅11.86%，克罗恩病患者仅2.63%【图5A】。

10例UC患者中有4例在巨噬细胞周围检测到气溶素蛋白，正常组织阴性【图5C】。Western blot进一步证实UC结肠中存在气溶素【图5D-E】。

抗气溶素多抗预处理的小鼠完全不出现结肠炎，巨噬细胞完整保留【图6B-J】。

在结肠炎已建立后给予抗气溶素单抗，疾病表现也得到缓解【图6K-M】。表明靶向气溶素兼具预防和治疗价值。