南京大学史壮志《Nat. Chem.》光氧化还原催化矿物到分子:安全绿色制备有机砷

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第一作者：Yandong Wang

通讯作者：Frank Glorius, Zhuangzhi Shi (史壮志）

通讯单位：Nanjing University文章链接：https://doi.org/10.1038/s41557-026-02064-2

引言

有机砷化合物是含有 As–C 键的一类化合物，已在金属催化中用作配体，并作为治疗药物得到应用。然而，有机砷化合物的合成通常依赖于涉及危险含砷试剂的多步过程。

南京大学的史壮志课题组围绕高催化活性过渡金属化合物的设计与合成，研究开发新型过渡金属催化反应，并应用于生物活性分子与材料的制备。近日，Frank Glorius、史壮志及其合作者报道了一种巧妙的光氧化还原催化方法，该方法在很大程度上规避了有机砷化合物合成中的安全问题。他们以天然硫化砷矿物为原料，在不产生 AsCl₃ 或 AsH₃ 等剧毒、易挥发的含砷试剂的前提下，高效合成出一系列有机砷化合物。硫化砷矿物在水中的溶解度极低，其毒性通常低于其他可溶性较高的砷化合物。

该文章以Articl形式发表在《Nature Chemistry》期刊

图片来源：Nature Chemistry

自古时起，三氧化二砷（As₂O₃）就是一种充满矛盾的物质：其致命的毒性被用于政治阴谋，同时在中医和希腊罗马药典中也被用作治疗药物。鲜艳的硫化物矿物——雌黄（As₂S₃）和雄黄（As₄S₄）——在多个大洲有着多方面的应用：作为佛教艺术中的持久颜料、地中海船只的防腐剂以及亚洲农业系统中的害虫防治剂。

当代工业及实验室合成有机砷化合物的方法主要受限于对源自As₂O₃的含砷中间体的依赖，这些中间体需要大量的预先制备。此外，由于必需但具有限制性地使用有机金属亲核试剂（基于锂、镁、锌和铝的试剂），这种方法的范式还存在官能团耐受性的固有局限，这对底物范围和反应设计施加了重大限制。这些根本性的缺陷要求配备专门的基础设施来处理危险物料，包括先进的密闭系统和严格的安全规程，从而增加了操作复杂性和固有风险。

史壮志等人利用可见光光催化，此提出一种“矿物到分子”的方法，用于从硫化物矿物直接合成有机砷化合物。通过使用易于获取的铱基光催化剂与叔胺相结合，雌黄能够将砷原子转移给多种芳基和杂芳基碘化物，以高选择性和高效率形成有机胂。该方法也适用于使用烷基碘化物生产有机胂硫化物。直接使用天然存在的矿物有望建立起更安全、更可持续的砷化学框架，并可能在整个科学领域中开启新的应用。

1. 优选条件：以雌黄（As₂S₃，需研磨成粉）和碘苯为底物，使用特定的铱基光催化剂 PC3 和添加剂 三乙胺，在蓝光照射、45°C下反应。

2. 关键参数：

• 底物要求：C–I键至关重要，C–Br、C–Cl或C–OTf键无法反应。

• 添加剂：Et₃N是必需的，其他胺类效果差或无效。

• 砷源选择：雌黄效果最佳，雄黄也可反应，但单质砷、As₂O₃或有机砷化合物效果不佳或不反应。

3. 方法稳定性：该方案对氧气、水分、温度、光照强度等变化不敏感，表现出良好的稳健性，仅对反应时间敏感。

图片来源：Nature Chemistry

1. 副产物验证：使用H型双室系统和H₂S响应性发色团，直接证明了反应副产物是H₂S（硫化氢），并且Et₃N对雌黄的溶解和反应进行至关重要。

2. 中间体鉴定：实验表明，苯基砷硫化物 (PhAs=S) 和 三苯基砷硫化物 (Ph₃As=S) 都是反应的关键中间体，且Et₃N对后者的脱硫步骤是必需的。

3. 电子转移机制：Stern-Volmer荧光猝灭实验表明，激发态光催化剂 PC3* 优先被 Et₃N 猝灭，证明Et₃N在催化循环中同时作为牺牲还原剂和电子供体。

4. 反应路径：提出的完整催化循环包括：

• 光催化剂被光激发，氧化Et₃N，同时还原态催化剂还原芳基碘化物生成芳基自由基。

• 芳基自由基优先攻击雌黄结构中伸长的As–S键，形成As–C键。

• 通过三步自由基加成，依次在砷上引入三个芳基，生成三苯基砷硫化物 (Ph₃As=S)。

• Ph₃As=S在Et₃N辅助下脱硫，最终还原消除得到目标产物三苯基胂 (AsPh₃)，并释放H₂S。

随后，作者系统展示了该光氧化还原催化方法在合成不同有机胂化合物时的底物适用范围：

图片来源：Nature Chemistry

1. 三芳基胂（表1a）：

• 给电子/位阻取代基：甲基、异丙基、丁基、叔丁基等均能高效转化，但邻位取代因空间位阻导致产率下降。

• 给电子基团：甲氧基、苄氧基、二氢苯并呋喃等表现良好。

• 卤素：氟、氯、溴取代的芳基碘化物均表现出优异的兼容性。

• 吸电子基团：三氟甲氧基、三氟甲基、酯基、酮基、氰基等也都能很好地兼容。

• 特殊案例：二碘联苯底物意外生成了环化的苯并[b]砷吲哚，并伴随一个C–I键被还原。

2. 三杂芳基胂（表1b）：

• 吡啶：碘代吡啶（邻、间、对位）以及甲基/甲氧基取代的吡啶衍生物均可反应。

• 其他杂环：吡嗪、嘧啶、噻吩也能成功引入。

• 不兼容案例：碘代呋喃几乎不反应，仅得到痕量产物。

3. 烷基胂硫化物（表1c）：

• 催化剂切换：合成烷基产物时，光催化剂需从PC3更换为PC4。

• 广泛兼容性：直链烷基、含芳环、环烷基、醚、卤素、噻吩单元的烷基碘化物均能反应，生成相应的胂硫化物。

• 局限性：二级和三级烷基碘化物不反应；乙烯基碘化物反应效率较低。

• 结构确认：通过单晶X射线衍射确认了多个代表性产物的结构。

最后，展示了该合成方法的实用性和应用潜力，主要体现在以下几个方面：

1. 产物的衍生化与放大：

• 克级放大：反应可顺利放大至克级规模，产率保持良好。

• 官能团转化：产物三苯基胂(1b)可被氧化为氧化胂，或与卤代烃反应生成季鏻盐（叶立德前体）。

• 锂化反应：1b与锂反应生成的 Ph₂AsLi 是关键的合成中间体，可进一步转化为烷基化产物或用于钯催化偶联，构建Cₛ-对称有机胂。

2. 金属配位化学：

• 优良配体：三芳基胂1b可作为配体，与铑、铱、钌等金属配合物反应，生成多种金属-砷配合物（如威尔金森催化剂的类似物），并通过X射线衍射确认了结构。

3. 合成路线优化：

• Cₛ-对称产物合成：直接混合两种不同碘代芳烃的选择性较差，而使用PhAs=S作为中间体与单一碘代芳烃反应，是合成此类化合物的更高效方法。

4. 功能材料前体的安全合成：

• 成功以雌黄和1-溴-4-碘苯为原料，安全、简便地合成了含砷金属有机框架(MOF)的关键前体68，避免了传统方法中使用危险的AsCl₃和有机锂试剂。

5. 反应机理的补充验证：

• 实验表明，三烷基胂在雌黄存在下容易被硫化生成相应的胂硫化物，解释了为何烷基底物直接得到的是胂硫化物而非游离胂。

Dr. Zhuangzhi Shi was born in Jiangsu-Rugao. He received his B.S. and M.S. degree in chemistry and  organic chemistry from Yangzhou University in 2005 and 2008. Then he moved to Peking University and completed his Ph.D. degree in medicine and organic chemistry with Prof. Ning Jiao. In 2011, he joined the group of Prof. Frank Glorius at Westfalische Wilhelms-Universitat Münster, as an Alexander von Humboldt Research Fellow studying rhodium(III)-catalyzed C-H activation reactions. His expertise is in the field of organic synthesis and organometallics. Zhuangzhi has been a full professor at the Nanjing University since the March of 2014.