IF14.1!南京中医药大学副校长拿下双一区TOP!“中药+多模态AI”超详细思路分析!
- 2026-05-09 12:18:58
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引言
恭喜！南京中医药大学团队登顶《Advanced Science》：AI筛出中药DCL，靶向IQGAP1强效抑制肾纤维化！
肾纤维化影响全球超8.4亿患者，却缺乏有效治疗药物。传统中药木香虽有记载，但其活性成分和机制长期不明。
🔶为破解这一难题，团队开发了多模态AI模型TCM-SPred，精准预测出木香主成分去氢木香内酯（DCL）。实验证实DCL直接结合IQGAP1，阻断CCT3-Wnt信号轴，逆转肾纤维化，效果优于临床药物。文献解读
文章题目：多模态人工智能驱动下鉴定去氢木香内酯为靶向IQGAP1的强效肾纤维化缓解剂
发表期刊：Advanced Science
发表时间：2026年4月
影响因子：IF14.1
研究背景
肾纤维化是慢性肾脏病的主要病变，现有疗法有限。中药天然产物虽有潜力，但疗效与机制尚不明确。 因此，研究者利用多模态人工智能模型（TCM-SPred）来高效筛选抗肾纤维化的天然药物。
研究方法
AI模型预测：构建多模态AI模型（TCM-SPred），预测出木香及其主成分去氢木香内酯（DCL） 可抗肾纤维化。
药效验证：在动物（UUO、FA模型）和细胞（TGF-β1诱导）实验中，DCL口服给药能显著减轻肾纤维化与EMT。
靶点与机制：DCL直接结合IQGAP1（Cys1534位点），阻断其与CCT3的相互作用，从而抑制Wnt信号通路，缓解纤维化。
图1：TCM-SPred架构
研究结果
1.发现木香的抗纤维化潜力
10折交叉验证平均AUC达0.9518，真阳性率超97%，证明模型出色的鲁棒性。TCM-SPred预测木香以13.68分最高评分位居榜首【图2A-C】。
深入分析显示木香对30个肾纤维化症状中的14个排名第一、12个排名第二，具有广谱且均衡的症状覆盖能力【图2D】。
图2：通过TCM-SPred预测系统揭示木香的潜在抗肾纤维化活性
2.DCL的体外抗纤维化机制
免疫荧光显示DCL剂量依赖性抑制TGFβ1诱导的α-SMA上调。Western blot证实DCL恢复E-Cadherin、降低VIM、α-SMA和SNAI1【图3A-B】。
qRT-PCR验证DCL逆转EMT、炎症和纤维化基因转录【图3C】。效应在鼠源TCMK-1细胞复现，证明种属保守性【图3D-E】。
图3：DCL缓解TGFβ1诱导的肾小管上皮细胞纤维化
3.DCL的体内治疗效果
UUUO小鼠中DCL 0.1-10 mg/kg剂量依赖性减轻肾萎缩、胶原沉积，上调E-Cadherin、下调α-SMA等EMT标志物【图4A-E】。
治疗性给药（术后4/8天启动）效果优于吡非尼酮【图4F-I】，叶酸模型中同样改善肾损伤。
图4：DCL体内缓解肾纤维化
4.靶点发现：DCL直接结合IQGAP1
设设计三种探针，Probe-DCL-1活性最强【图5A-B】。质谱鉴定334个蛋白，IQGAP1热稳定性增强最显著【图5C】。
SPR测得Kd=37.2 nM，CETSA证实DCL增强IQGAP1热稳定性【图5E-G】，竞争结合及SIP佐证直接结合【图5F-I】。
5.IQGAP1在肾纤维化中的病理作用
6.结合位点：Cys1534
LC-MS/MS发现肽段1533-TCLDNLASK-1541分子量增加230.13 Da【图7A,B】。分子对接预测迈克尔加成结合Cys1534【图7C】。
C1534A突变后DCL不增强热稳定性，pull-down效率降低，EMT抑制作用削弱【图7D-G】，锁定Cys1534为特异性结合位点。
7.孤立饲养下GluA1回补仍增强T细胞应答
转录组显示IQGAP1敲低最显著抑制Wnt信号【图8A,B】。DCL与IQGAP1敲低均下调Wnt靶基因，过表达则激活Wnt并抵消DCL效应【图8C-H】。
图8：IQGAP1抑制Wnt信号通路
IP-MS发现CCT3是DCL处理后解离最显著的蛋白【图9A,B】。DCL阻断IQGAP1-CCT3结合，C1534A突变消除此效应【图9E-G】。
CCT3敲低抑制EMT和Wnt【图9H-L】，揭示DCL通过阻断IQGAP1-CCT3互作抑制Wnt信号轴。
图9：DCL阻断IQGAP1与CCT3的相互作用，抑制Wnt信号通路异常激活，改善肾纤维化进展
8.遗传学验证
AAV9介导肾小管特异性敲低：IQGAP1敲低减轻小管扩张和胶原沉积，抑制EMT和Wnt，与DCL联用无额外获益【图10A-H】。
CCT3敲低同样改善病理和分子标志物，抑制Wnt【图10I-P】，遗传学验证IQGAP1-CCT3轴是DCL体内作用靶点。
图10：特异性敲低IQGAP1或CCT3抑制小鼠肾纤维化
文章小结
南京中医药大学团队开发AI模型TCM-SPred，预测木香抗肾纤维化活性最强。验证活性成分DCL以37.2 nM亲和力靶向IQGAP1，通过阻断IQGAP1-CCT3互作抑制Wnt通路，动物模型效果优于上市药物。
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