南京医科大学/北京安贞医院《ACS Nano》可注射导电纳米胶束水凝胶(载 α- 生育酚)助力心肌梗死修复
- 2026-05-09 13:01:14
南京医科大学/北京安贞医院《ACS Nano》可注射导电纳米胶束水凝胶(载 α- 生育酚)助力心肌梗死修复核心速览 
材料组成 以 Pluronic F127 二丙烯酸酯（F127DA）为基材，封装 α- 生育酚（α-TOH），复合聚多巴胺（PDA）和导电成分聚（3,4 - 乙烯二氧噻吩）: 聚（苯乙烯磺酸盐）（PEDOT:PSS），构建 FPDA 水凝胶。 核心性能 具备 可注射性 （30-35℃温敏固化）、 高拉伸性 （>140%）、 良好导电性 （随 PEDOT:PSS 浓度提升而增强）、组织黏附性（黏附强度较无 PDA 组提升约 5 倍）及抗氧化性。 关键结果 兔心肌梗死（MI）模型中，术后 4 周 FPDA 组 左心室射血分数（LVEF）和短轴缩短率（LVFS）显著提升 ，梗死区纤维化减少，新生血管密度最高（n=5，p<0.01）。 核心价值 同步调控梗死区氧化应激与电传导微环境，为心肌梗死修复提供新型微创治疗策略。 研究背景 
心肌梗死（MI）因冠状动脉阻塞引发，死亡率高。发病初期，缺血缺氧微环境导致心肌细胞不可逆坏死，触发炎症反应，进而扩散至非梗死区，引发心肌细胞进一步丢失、心室壁完整性破坏甚至心脏破裂，核心诱因是过度氧化应激与炎症。 
传统水凝胶虽能通过调控病灶微环境促 MI 修复，但多缺乏抗氧化与电传导协同功能；α- 生育酚（α-TOH）作为强效抗氧化剂，可减少氧化应激致细胞凋亡，且临床发现 MI 患者 48 小时内血浆维生素 E 水平下降，高血清 α-TOH 与心血管死亡率降低相关；PEDOT:PSS 则因水溶性好、导电性优且生物相容，是理想导电成分。 本研究旨在整合 α-TOH 的抗氧化性与 PEDOT:PSS 的导电性，构建可注射 FPDA 水凝胶，同步改善梗死区氧化应激与电传导障碍，提升 MI 治疗效果。 技术实验 3.1 水凝胶合成与表征 采用两步法合成 FPDA 水凝胶（图 1）：第一步利用 F127DA 的自组装特性（PPO 段疏水缠结形成 10-20nm 胶束），通过涡旋和超声将 α-TOH（终浓度 1、10mg/mL）封装于胶束疏水核心；第二步加入 PEDOT:PSS 与多巴胺（DA），DA 在碱性环境下氧化聚合为 PDA，再经 405nm 蓝光（10mW/cm²）光聚合交联成胶。 
图 1 展示 F127DA-PEDOT:PSS-PDA-α- 生育酚（FPDA）水凝胶的制备过程及其在体内心脏修复中的治疗机制示意图。 
图 2 水凝胶的合成过程与结构表征。（a、b）采用简单两步法制备 FPDA 水凝胶；（c）加载 α-TOH 的 F127DA 溶液照片（以水为对照）；（d）加载 10mg/mL α-TOH 的 10%（w/v）F127DA 水凝胶溶液的 TEM 图像；（e）F127DA-α-TOH+PEDOT:PSS+DA-HCl-NaOH+LAP 溶液混合形成水凝胶的示意图；（f）水凝胶溶液的温敏凝胶特性展示；（g）各组水凝胶的物理凝胶温度统计。 3.2 力学与导电性能 FPDA 水凝胶兼具优异力学性能与导电性（图 3）： 
图 3 水凝胶的力学性能。（a）FPDA 水凝胶优异拉伸性的照片；（b）不同水凝胶的拉伸应力 - 应变曲线；（c）FPDA 水凝胶的循环拉伸测试；（d）FPDA 水凝胶的压缩恢复性能；（e）FPDA 水凝胶的循环压缩测试；（f）不同水凝胶的导电性；（g）不同水凝胶的原子力显微镜（AFM）杨氏模量测试；（h）水凝胶的蠕变恢复测试；（i）角频率 1-100rad/s 下的振幅扫描结果；（j）黏附强度测试装置；（k）水凝胶的黏附强度；（l）水凝胶黏附兔心外膜在动态传导下的稳定性；（m）水冲洗下水凝胶黏附兔心脏的情况（n=3，p<0.05，p<0.01，p<0.001，Student's t 检验）。 3.3 体外抗氧化与生物相容性 
图 4 水凝胶的体外生物相容性。（a）H9C2 细胞与 HUVEC 细胞在水凝胶上培养 1 天、3 天的活 / 死染色（绿色：活细胞；红色：死细胞）；（b）不同水凝胶支架对 H9C2 细胞增殖的影响；（c）H9C2 细胞在不同水凝胶上生长的细胞内总 ROS（DCFH-DA，绿色）荧光图像；（d）不同水凝胶上细胞内总 ROS 的相对荧光定量；（e）HUVEC 细胞在水凝胶上培养 24 小时、72 小时的活 / 死染色；（f）H9C2 细胞与 HUVEC 细胞的存活率定量（FPDA1、FPDA10 分别指水凝胶中 α-TOH 浓度为 1、10mg/mL）。 3.4 体外心肌细胞形态与功能评估 新生大鼠心肌细胞（CMs）在 FPDA 水凝胶上培养 7 天，表现出更优的成熟度与功能协同性（图 5）： 
图 5 水凝胶对体外心肌细胞的影响。（a）培养 7 天的心肌细胞中 α- 肌动蛋白（绿色）与 Cx43（红色）的表达水平；（b、c）α- 肌动蛋白与 Cx43 表达的表面积覆盖率定量；（d）培养 7 天的心肌细胞钙瞬变及 Ca²⁺信号频率；（e）每 3 秒不同水凝胶中心肌细胞的 Ca²⁺瞬变传播峰数；（f）Ca²⁺瞬变传播达峰时间。 3.5 体内心肌梗死修复性能 在兔急性 MI 模型（结扎左前降支，ECG 显示 ST 段抬高，图 6a）中，将 FPDA 水凝胶注射于梗死区表面并光交联，术后 4 周评估修复效果： 
图 6 注射水凝胶 4 周后对梗死心肌的修复效果。（a）兔心脏结扎与水凝胶植入过程的宏观图像及结扎前后典型心电图；（b）兔心脏切片的 Masson 染色；（c）假手术（Sham）、MI、MI+FPD、MI+FPDA 组术后 4 周的超声心动图（红色线：LVDd，绿色线：LVDs）；（d-g）超声心动图评估的左心室功能参数：（d）LVEF、（e）LVFS、（f）LVIDd、（g）LVIDs。 
图 7 兔心肌梗死修复效果评估。（a）心脏切片中 α- 肌动蛋白（绿色）、Cx43（红色）与细胞核（蓝色）的免疫染色；（b、c）心脏切片中 Cx43 与 α- 肌动蛋白的面积分数覆盖率定量（Sham 与 MI 组 n=3，FPD 与 FPDA 组 n=5）。 
图 8 4 周后心肌血管新生评估。（a）心肌梗死治疗 28 天后，梗死心肌区域 CD31 与 α-SMA 的免疫组化图像；（b、c）梗死区域新生血管数量定量（n=4）。 结论与展望 本研究成功构建兼具可注射性、抗氧化性与导电性的 FPDA 水凝胶：体外实验证实，PDA 与 α-TOH 协同清除 ROS、抑制细胞凋亡，且水凝胶可促进心肌细胞成熟与同步收缩；兔 MI 模型中，FPDA 水凝胶通过调控梗死微环境，显著提升心功能、缩小梗死面积、促进血管新生。 该水凝胶制备简便、生物相容性好，且 α-TOH 成本低、易临床转化，为心肌梗死微创治疗提供新方案。未来可进一步优化材料降解速率与药物释放动力学，在大型动物（如猪）模型中验证长期疗效，推动临床转化。 文章信息 通讯作者及单位 发表期刊 ACS Nano（2024 年，卷 18，页码 10216-10229）； 原文链接 https://doi.org/10.1021/acsnano.4c00509 联系我们
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材料稳定性：α-TOH 加载后溶液呈乳浊状（图 2c），透射电镜（TEM）显示 α-TOH 在溶液中分散均匀（图 2d），无油水相分离；
温敏特性：所有组水凝胶物理凝胶温度为 30-35℃，注入 37℃水中可快速固化（图 2f），满足体内注射需求；
微观结构：冻干水凝胶横截面扫描电镜（SEM）显示，添加 PEDOT:PSS/PDA 后表面粗糙度增加，FPD 与 FPDA 组可见更多颗粒物（图 S3），但各组溶胀率无显著差异（图 S4）。
拉伸性能：可拉伸至 140% 以上（图 3a），应力 - 应变曲线显示 PDA 可提升水凝胶拉伸性能；经 50 次 100% 拉伸循环后，强度损失小且无显著塑性变形（图 3c）；
压缩性能：60% 压缩应变下可快速恢复原状，50 次压缩循环后稳定性良好（图 3d、e）；
导电性：随 PEDOT:PSS 浓度（0.1-0.3wt%）升高，导电性显著提升（图 3f），变形状态下仍保持良好导电（视频 S2）；
黏附性能：PDA 的儿茶酚基团可与组织蛋白结合，FPDA 水凝胶黏附强度较无 PDA 组提升约 5 倍（图 3k），可紧密黏附于兔心外膜，经水冲洗后仍稳定（图 3m）；
流变特性：所有组水凝胶储能模量（G'）均大于损耗模量（G''），形成稳定胶体体系，添加 DA 后 G' 降低（图 3i），与杨氏模量下降趋势一致（图 3g）。
生物相容性：H9C2 心肌细胞与 HUVEC 血管内皮细胞在各水凝胶上培养，活 / 死染色显示细胞存活率均 > 90%（图 4a、e），培养 5 天细胞增殖明显（图 4b），无显著细胞毒性；
抗氧化性能：用 DCFH-DA 染色检测活性氧（ROS），H₂O₂诱导下，对照组呈强绿色荧光（ROS 含量高），FPD 组（含 PDA）ROS 显著降低，FPDA10 组（10mg/mL α-TOH）几乎无绿色荧光（图 4c），定量显示其 ROS 清除能力最优（图 4d，p<0.001）；
药物缓释：以姜黄素为模型分子，FPDA 水凝胶可在 PBS 中持续释放疏水药物，为长期抗氧化提供保障（图 S8）。
细胞形态：免疫荧光显示，FPDA 组 α- 肌动蛋白（α-actinin，绿色）阳性肌节密度更高（图 5a、b）， connexin 43（Cx43，红色，间隙连接蛋白）表达量显著高于对照组（图 5c，p<0.01），提示心肌细胞功能更成熟；
钙瞬变：Fluo-4 AM 染色显示，FP、FPD、FPDA 组心肌细胞出现节律性同步钙荧光峰，而无导电成分的 FH 组钙峰紊乱；FPDA 组钙峰数量更多、达峰时间更短（图 5d-f，p<0.01），表明电传导与收缩协同性更强。
组织形态：Masson 三色染色显示，MI 组梗死区大量蓝色胶原沉积（严重纤维化），FPD 与 FPDA 组梗死面积显著缩小，FPDA 组梗死区周围可见丰富新生心肌（图 6b）；
心功能：超声心动图显示，FPDA 组左心室前壁收缩明显改善，LVEF 与 LVFS 较 MI 组显著提升（图 6d、e，n=5，p<0.01），左心室舒张末期内径（LVIDd）与收缩末期内径（LVIDs）显著降低（图 6f、g），有效抑制左心室重构；
血管新生：CD31（内皮细胞 marker）与 α-SMA（血管平滑肌细胞 marker）双染色显示，FPDA 组梗死区新生血管密度最高（图 8a-c，p<0.001），为缺血心肌提供充足营养；
氧化应激：DHE 染色显示，FPDA 组梗死区 ROS 荧光信号显著低于 MI 组（图 S13），证实其抗氧化作用。
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Chang Cui* 崔畅：南京医科大学第一附属医院心内科，中国南京 210000； Haiyang Li* 李海洋：北京安贞医院心脏外科，中国北京 100029；
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