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BMC Medicine | 南京医科大姚志剑教授团队与东南大学卢青教授团队合作揭示MDD向BD转化的皮层厚度特征

2026-05-09 15:44:35

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2025 年 11 月 21 日，南京医科大学附属脑科医院姚志剑教授团队联合东南大学卢青教授团队在《BMC Medicine》发表一项前瞻性巢式病例对照研究成果，题为 “Cortical thickness signature as a predictor of diagnostic transition from major depressive disorder to bipolar disorder in late adolescence and early adulthood: a prospective nested case–control study”。该研究聚焦青春期末期到成年早期阶段这一双相障碍（BD）发病高峰年龄段，通过结构磁共振成像（sMRI）技术解析重性抑郁障碍（MDD）、双相障碍及初始抑郁发作后转化为双相障碍（IDE-BD）患者的皮层厚度特征，明确左颞下回皮层变薄为情绪障碍的共有病理改变，而右尾侧前扣带回皮层（cACC.R）厚度异常为 BD 特异性标志物，且该区域增厚与轻躁狂症状及自杀风险显著相关。该研究为解决 MDD 与 BD 早期临床鉴别困难的关键问题提供了重要神经影像学依据，为BD的早期识别与干预开辟了新路径。

一

背景

双相障碍（BD）和重性抑郁障碍（MDD）在诊断分类上属于两种不同的疾病。然而，由于两者在临床特征上——尤其在青春期末期到成年早期阶段——存在高度重叠，早期将BD从MDD中识别出来具有挑战性。该研究旨在探索能够早期鉴别BD与MDD的生物标志物。

二

方法

研究对象

该研究共纳入139名双相障碍（BD）患者、148名单相抑郁（UD）患者及128名健康对照（HC）参与者，年龄跨度处于青春期末期至成年早期。此外，该研究还确定了一个独立组别，包含62名在基线期最初被诊断为MDD、而在随访期间转变为BD的患者，该组被定义为“初发抑郁期双相障碍”（IDE-BD）。该研究测量了所有参与者的皮质厚度和表面积，并分析了这些脑结构指标与临床症状的关联。

图像获取和数据处理

MRI扫描在入组后3天内使用3.0T西门子Verio扫描仪（德国埃尔兰根）配合八通道射频线圈完成。T1加权图像经过视觉质量控制，排除质量不佳者（如脑覆盖不全、信噪比低、存在可见伪影或器质性异常等）。使用FreeSurfer 7.3版软件，基于Desikan-Killiany图谱的68个脑区以及左、右半球整体和全脑平均皮质厚度计算皮质厚度，并评估了相应脑区的皮质表面积及半球总表面积。通过对分割和分区结果进行视觉检查以完成质量控制，分割或分区不佳的个案被排除。

数据分析

数据分析使用SPSS 27版进行。

计算效应值（Cohen‘s d）以评估各抑郁发作患者组（BD、IDE-BD、UD）与健康对照组（HC）之间皮质厚度和表面积的差异。在分析A中，分析了71个脑区，并将年龄、性别和教育水平作为协变量纳入。在分析B中，额外将全脑平均皮质厚度或皮质总表面积作为协变量纳入，以评估脑区特异性。分析A涉及71次比较，包括68个DK图谱脑区、左右半球以及整体皮质指标（整体平均厚度或总表面积）。分析B则专注于DK图谱内的68个脑区比较。

该研究评估了各抑郁发作组与HC组比较时，基于68个脑区效应值绝对值的区域性皮质厚度差异模式的相似性。每个组的68个脑区效应值被视为一个68维向量，通过计算向量间夹角的余弦值来量化相似性。余弦值接近1表示皮质厚度变化模式高度相似，接近-1则表示模式相反。

三

结果

人口学和临床特征

性别或年龄上无显著差异。与UD组相比，BD组的精神障碍家族史患病率更高，且发病年龄更早。

皮层厚度和表面区域的全脑分析

与健康对照组（HC）相比，双相障碍组（BD）的平均皮质厚度显著降低。而与HC组相比，初发抑郁期双相障碍组（IDE-BD）和单相抑郁组（UD）均未观察到平均皮质厚度的显著变化。此外，各组抑郁发作患者与HC组之间，皮质总表面积也无显著差异。

余弦相似性被用于评估各抑郁发作患者组间皮质厚度改变模式的相似度。相似性分数范围从-1到1，数值越接近1表示越相似。在分析A中，IDE-BD组与UD组的皮质厚度模式相似性为0.739，IDE-BD组与BD组的相似性为0.777。在分析B中，这两组间的相似性分别提高至0.820和0.860。

图1 抑郁发作患者各组（双相障碍、初发抑郁期双相障碍、单相抑郁）与健康对照组之间，在平均皮质厚度和总皮质表面积上进行全脑比较的效应值（分析A）。

抑郁期患者（PDE）和健康对照

组间的皮层厚度和表面区域的局部差异

在分析A中，与健康对照组相比，双相障碍组在36个脑区表现出显著的皮质厚度改变，其中34个区域为皮质变薄，2个区域为皮质增厚。效应值最显著的脑区是左侧颞下皮层。初发抑郁期双相障碍组与健康对照组相比，在6个脑区有显著皮质厚度改变，其中1个区域变薄，5个区域增厚。效应值最大的脑区同样是左侧颞下皮层。单相抑郁组与健康对照组相比，仅在一个脑区有显著改变，即左侧颞下皮层变薄。此外，与健康对照组相比，右侧尾侧前扣带回在初发抑郁期双相障碍组和双相障碍组中均观察到显著改变，但在单相抑郁组中未检测到此类改变。各组与健康对照的皮质表面积比较中，仅双相障碍组有显著改变。

在分析B中，全局平均皮质厚度或总表面积也被作为协变量纳入。与健康对照组相比，双相障碍组在31个脑区表现出显著的皮质厚度改变，其中19个区域变薄，12个区域增厚。效应值最大的脑区仍是左侧颞下皮层。初发抑郁期双相障碍组与健康对照组相比，在12个脑区有显著改变，其中4个区域变薄，8个区域增厚。最大的效应值同样见于左侧颞下皮层。单相抑郁组与健康对照组相比，仅在左侧颞下皮层观察到变薄。同样，在初发抑郁期双相障碍组中观察到右侧尾侧前扣带回的显著增厚。在双相障碍组中观察到右侧尾侧前扣带回的皮质变薄，但此差异在校正后未达显著性。而在单相抑郁组中未检测到该脑区的任何变化。皮质表面积的显著改变仅在双相障碍组中出现。

图2 抑郁发作患者各组与健康对照组之间皮质厚度比较的效应值，其中年龄、性别和教育水平作为协变量（分析A）。

图3 在控制年龄、性别、教育水平及全脑平均皮质厚度后，抑郁发作患者各组与健康对照组之间皮质厚度比较的效应值（分析B）。

初发抑郁期双相障碍（IDE-BD）和单相抑郁（UD）

患者之间的皮层厚度的局部差异

在分析A中，与单相抑郁组相比，初发抑郁期双相障碍组在右侧尾侧前扣带回和右侧海马旁回的皮质厚度显著增加。在分析B中，与单相抑郁组相比，初发抑郁期双相障碍组在右侧尾侧前扣带回的皮质厚度增厚同样显著。

图4 初发抑郁期双相障碍（IDE-BD）与单相抑郁（UD）组间皮质厚度比较的效应值。

四

讨论

该研究证实，在疾病早期，未来会发展为双相障碍的抑郁患者与单相抑郁患者在大脑皮质厚度改变模式上高度相似（余弦相似性 > 0.7），这从神经生物学层面解释了为何仅凭早期临床症状难以可靠鉴别两者。这种结构的相似性可能源于二者共享的遗传风险基础以及生命早期共同的神经发育轨迹。然而，在这种高度重叠的背景中，该研究也识别出了具有关键鉴别价值的特异性信号：右侧尾侧前扣带回的异常仅出现在双相障碍谱系中，且其增厚程度与轻躁狂症状和自杀风险直接相关。这揭示了一个重要的“连续谱中的分化”模型：心境障碍在早期可能共享一个广泛的、基于遗传和神经发育的共性脆弱性脑基础（表现为左侧颞下皮层变薄等共性改变及高结构相似性），而特定脑区（如右侧尾侧前扣带回）的局部特异性病理改变，则可能作为“分水岭”，预示着其中一部分个体将循着独特的轨迹向双相障碍转化。

该研究提出了右侧尾侧前扣带回皮质厚度在双相障碍不同疾病阶段可能发生方向性逆转的动态演变模型。该研究发现，未来会转变为BD的高风险抑郁个体（IDE-BD）在该脑区表现为增厚，而已确诊的BD患者则表现为变薄。结合该脑区在情绪-认知整合中的关键作用及既往纵向该研究提示的BD整体皮质进展性变薄趋势，作者推测：在疾病最早期的抑郁阶段，cACC.R可能发生一种代偿性、适应性的增生或炎性/水肿性增厚，以应对情绪调节系统的早期紊乱；而首次躁狂/轻躁狂发作可能成为一个关键的病理生理转折点，此后该脑区在反复发作负担下，转向退行性、损耗性的变薄。该研究提示，右侧尾侧前扣带回皮质厚度可能作为从重性抑郁障碍向双相障碍诊断转变的标志物，但所观察到的变化可能同时源于双相障碍的早期风险与疾病进程的累积效应，强调了需要更大规模、更均衡的纵向队列该研究，以区分疾病本身固有的效应与由疾病负担驱动的效应。

该研究的主要限制包括：诊断异质性，即关键的IDE-BD组内可能混合了BD-I和BD-II，两者已知存在脑结构差异，这使得目前观察到的cACC.R增厚更可能代表双相谱系的共同早期特征，而非特定亚型的预测标记；该研究设计的固有约束，包括单中心横断面设计限制了结果的普适性和动态演变轨迹的验证，以及多数患者用药状态对结果的潜在混杂影响；诊断的潜在不稳定性，即当前定义为“单相抑郁”的对照组未来仍有转变可能，可能稀释组间差异。

五

结论

这项针对青春后期至成年早期群体的跨诊断该研究表明，初发抑郁期双相障碍（IDE-BD）可能与双相障碍（BD）和单相抑郁（UD）具有相似的皮质厚度模式。左侧颞下皮层（ITC.L）的变薄可能代表了心境障碍中共有的病理改变，而右侧尾侧前扣带回（cACC.R）皮质厚度的改变则似乎对双相障碍更具特异性。此外，右侧尾侧前扣带回的皮质增厚可能与从重性抑郁障碍（MDD）向双相障碍（BD）的诊断转变有关。

通讯作者

姚志剑

教授、主任医师、二级正高技术岗位，南京医科大学和南京大学博士生导师，国家临床重点专科（精神科）学科带头人。现任南京医科大学附属脑科医院副院长兼任精神大科主任、心境障碍科主任、江苏省精神疾病医学创新中心负责人、江苏省抑郁症专病诊疗中心负责人、江苏省精神科专业质控中心主任、南京神经精神病防治研究所副所长、南京医科大学精神医学系副主任、南京医科大学脑功能影像研究所副所长、南京脑科医院精神科国家重点住培基地主任。中国医师协会精神科医师分会精准医疗专业委员会副主任委员，江苏省医学会精神医学分会主任委员，江苏省精神科质量控制中心主任，江苏省优秀医学重点人才、领军人才、有突出贡献中青年专家。

通讯作者

卢青

教授，博士生导师。清华大学本硕连读，后获英国政府海外优秀博士基金资助在谢菲尔德大学自动控制及系统工程攻读博士学位。回国后，入选江苏省“六大人才高峰”高层次人才，任中国认知科学学会神经教育学分会理事和教育部留学回国人才基金评审专家。主持国家863计划、国家自然科学基金、省重点研发计划专项、省自然科学基金等项目。发表学术论文70余篇；国家发明专利5项、软件著作权2项；获江苏省科学技术奖、江苏省医学科技奖、江苏省医学新技术引进奖、南京市科技进步奖等科技奖励。