南京大学武伟、蒋锡群、张令娥:π 桥工程构筑近红外 Schaap 化学发光探针,实现精准肿瘤诊断与成像导航手术

第一作者：Mengke Liang

通讯作者：武伟、蒋锡群、张令娥

单位：南京大学高分子科学与工程系；大连民族大学

摘要

化学发光成像无需外部激发光，相比荧光成像具备极致信噪比与更深组织穿透能力，是活体肿瘤诊疗的理想成像方式。但现有 Schaap 型化学发光分子难以同时实现近红外发射、高发光亮度与长期储存稳定性，严重制约临床转化。本研究提出全新π 桥工程设计策略，以三甲基环己烯叉丙二腈为强吸电子受体，噻吩及其衍生物（噻吩、噻吩并噻吩、联噻吩）为共轭 π 桥，精准调控分子共轭长度与刚性，设计合成四种 H₂S 响应型化学发光探针（ACHCL、ACHTCL、ACHTTCL、ACHBTCL）。其中噻吩并噻吩桥连的 ACHTTCL 实现NIR-II 区发射，兼具最长波长与最高亮度。令人惊喜的是，共轭体系大幅扩展后，分子稳定性未明显下降，室温存放三个月仍保留70% 以上完整结构，解决长波长发光与稳定性难以兼顾的行业瓶颈。该类探针对肿瘤微环境高表达 H₂S 特异性激活，实现超深组织穿透、超高信噪比的肿瘤化学发光成像，并成功用于深部肿瘤、肺转移瘤、腹腔微小转移灶的精准诊断与成像导航手术，可肉眼识别＜2 mm 微小病灶，大幅提升肿瘤切除彻底性。本工作为高性能近红外化学发光探针设计提供全新范式，推动化学发光成像走向临床精准外科应用。

文章亮点：

1.原创 π桥工程策略，首次实现近红外 - II 化学发光与高稳定性统一

突破传统 Schaap 发光分子 “长波长必不稳定” 的固有瓶颈，提出以噻吩、噻吩并噻吩、联噻吩为 π 桥的模块化设计思路，通过精准调控共轭长度与刚性，将发射波长连续红移至1000 nm NIR-II 区。理论与实验证实，刚性噻吩并噻吩桥可抑制非辐射跃迁、提升发光效率，同时不破坏过氧键稳定性，实现 “长波长、高亮度、高稳定” 三者协同突破，为近红外化学发光探针提供通用分子设计原理。

2.超稳分子骨架，室温三月保持 70% 以上完整性，满足临床储运需求

四种探针均展现工业级储存稳定性，室温放置三个月，HPLC 监测显示70%–85% 分子保持完整，纳米水分散体系稳定性同样优异，15 天尺寸无明显变化。彻底解决传统 NIR 化学发光探针 “即制即用、无法储存” 的致命缺陷，大幅降低临床运输、保存与使用成本，是向临床转化的关键进步。

3. H₂S 特异性激活，信噪比最高 184 倍，实现肿瘤精准识别与超高灵敏检测

探针酚羟基由 H₂S 敏感的 2,4 - 二硝基苯磺酸酯封闭，在正常组织中信号沉默，进入肿瘤微环境后被高浓度 H₂S 特异性剪切激活，化学发光信号激活比最高达 184 倍，远高于荧光信号增幅。探针对活性氧、金属离子、生物硫醇无响应，选择性优异；对 H₂S 检出限低至41.7 nM，可精准区分肿瘤与正常组织，实现早期微小病灶捕获。

4.化学发光成像深度突破 4 cm，信噪比远超荧光，适用于深部肿瘤诊断

在 1% 脂肪乳组织模拟模型中，ACHTTCL 纳米探针化学发光成像穿透深度达4 cm，而荧光成像仅0.5 cm；相同深度下，化学发光信噪比为荧光的5–10 倍。在皮下肿瘤、肺转移瘤、腹腔弥漫转移瘤模型中，化学发光可清晰勾勒肿瘤边界，而荧光被组织自荧光完全淹没，证明其在深部、弥散、微小肿瘤诊断中的绝对优势。

5.成功实现成像导航精准外科，可切除＜2 mm 肉眼不可见微小转移灶

首次将该类探针用于肿瘤临床导航手术，在腹腔转移模型中实现颠覆性效果：肉眼与荧光成像无法识别的“＜2 mm 微小转移灶“，可被化学发光精准定位；第一次常规手术后残留的微小病灶，在化学发光导航下可完全清除。术后组织切片证实，切除病灶均为肿瘤组织，实现 “看得清、切得净、创伤小” 的精准外科目标，为临床肿瘤根治手术提供全新影像工具。

文章信息

M. Liang, Y. Ren, Y. Zhao, X. Wang, S. Zhou, C. Li, R. Han, S. Yang, L. Zhang, X. Zhen, X. Jiang, W. Wei, π Bridge-Engineered Near-Infrared Schaap’s Chemiluminescent Probes for Precise Tumor Diagnosis and Imaging-Guided Surgery, J. Am. Chem. Soc., 2026, https://doi.org/10.1021/jacs.6c03574.

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