C(sp3)-H键的直接功能化是现代有机合成化学的核心挑战之一。由于C-H键固有的热力学稳定性和化学惰性，特别是无导向基团辅助的一级C(sp3)-H键（键解离能高且自由基中间体不稳定），其选择性活化长期面临巨大困难。
现有策略主要包括过渡金属催化（需导向基团协助形成环金属中间体）、金属介导的卡宾/氮烯插入（需昂贵催化剂和活化底物）以及自由基介导的氢原子转移(HAT)。然而，HAT策略通常基于键解离能差异，优先选择三级或苄位C-H键，而非一级C-H键。
因此，在无导向基团存在下，实现一级C(sp3)-H键的选择性功能化，特别是在含有更活泼苄位C-H键的底物中，仍是亟待解决的科学难题。
近日，南京中医药大学Dandan Yuan、Yaxin Wang在Journal of the American Chemical Society发表了题为"Visible-Light-Promoted Continuous-Flow Iodination of Primary C(sp3)−H Bonds: An Undirected and Regioselective Approach"的研究论文， Jinglian Nong为论文第一作者，Dandan Yuan、Yaxin Wang为论文通讯作者。
1. 首次实现无导向基团辅助的一级C(sp3)-H键高选择性碘化，突破传统方法对导向基的依赖 2. 可见光/连续流协同策略，反应条件温和，使用廉价易得的I₂/NaNO₂/HCl体系 3. 优异区域选择性：优先活化一级C-H键，而非通常更活泼的二级、三级或苄位C-H键 4. 底物适用范围广，兼容酯、酰胺、卤素等多种官能团，成功应用于药物和天然产物后期功能化 5. 揭示可逆氢原子转移(HAT)与动力学控制碘化的协同机理，为选择性C-H活化提供新思路
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无导向基团辅助的一级C(sp3)-H键选择性功能化因高键解离能和不稳定的一级自由基中间体而极具挑战。该研究报道了实用的连续流方案，在可见光照射下，使用廉价的碘、亚硝酸钠和盐酸在四氯化碳中实现烷烃一级C(sp3)-H键的区域选择性碘化。
该方法能选择性功能化一级C(sp3)-H键，而非通常更活泼的二级、三级或苄位。多种直链、支链和复杂烷烃（包括药物和天然产物）被高效转化为相应的一级烷基碘化物，具有优异的官能团兼容性。
这些烷基碘化物可作为多功能中间体进行后期转化，从而间接实现难以直接完成的一级C(sp3)-H功能化。机理研究表明，反应通过可逆且非选择性的C-H活化生成烷基自由基混合物，随后经动力学控制的碘化选择性捕获一级自由基物种。
📊 图文解读
图1 | C(sp3)-H功能化策略对比及该工作概述
该图对比了三种C(sp3)-H功能化策略：过渡金属催化导向基协助策略（受限于环金属化几何约束）、金属介导的卡宾/氮烯/氧烯插入（需昂贵催化剂）以及自由基介导的氢原子转移(HAT)。
重点展示了该工作的创新点：利用可见光促进的NaNO₂/HCl体系，通过可逆HAT和动力学控制碘化，实现无导向基团的一级C(sp3)-H键选择性碘化。
图2 | 烷基碘化物后期功能化及药物合成应用
该图展示了以化合物59为代表的一级烷基碘化物的多样化后期转化，包括亲核取代、偶联反应等，证明其作为合成中间体的多功能性。
同时展示了该方法在药物合成中的应用，如降脂药吉非贝齐(Gemfibrozil)的合成，通过选择性一级C-H碘化实现关键中间体的制备，体现了该方法的实用性和规模化潜力。
图3 | 反应机理的实验验证
该图通过一系列机理实验验证反应路径：自由基捕获实验和自由基钟实验证实反应涉及碳中心自由基；动力学同位素效应(KIE)实验支持可逆HAT过程；氘代实验识别出六氟异丙醇为氢原子供体；GC-MS和¹³C NMR鉴定原位生成的碘化物种；UV-vis光谱和开关灯实验确认可见光对亚硝酰氯光解的必要性，共同支持氯自由基介导的HAT机理。
图4 | 拟议反应机理及DFT计算
该图提出了完整的反应机理循环：可见光诱导亚硝酰氯(Cl-N=O)均裂产生氯自由基(Cl•)，其通过非选择性HAT从烷烃夺取氢原子生成烷基自由基混合物；
随后一级烷基自由基与I₂发生动力学有利的碘化反应生成产物，而二级/三级自由基则通过可逆HAT回到原料或发生副反应。DFT计算能量图显示，尽管一级C-H键均裂能垒较高，但一级烷基自由基与I₂反应的放热性和低能垒确保了整体选择性。
📝 总结
该方案使用廉价易得的试剂（碘、亚硝酸钠和盐酸），在温和条件（可见光、37°C）下操作，并表现出对一级C-H键的卓越区域选择性，即使在存在更活泼的二级、三级和苄位C-H键的情况下也是如此。
产生的烷基碘化物可作为多功能合成中间体，用于多种后期转化（如亲核取代、交叉偶联等），从而间接实现其他方法难以完成的一级C(sp3)-H功能化。详细的机理研究表明，区域选择性源于可逆的氢原子转移过程与动力学控制的碘化步骤相结合。
该方法为复杂分子和药物候选物的后期修饰提供了强有力的合成工具，在药物化学和天然产物合成领域具有广阔应用前景。
Visible-Light-Promoted Continuous-Flow Iodination of Primary C(sp3)−H Bonds: An Undirected and Regioselective Approach, Journal of the American Chemical Society, 2026, DOI: 10.1021/jacs.6c02161.
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