JCI封面研究丨南京医科大学郭兴教授团队揭示亨廷顿病全新治疗靶点

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利用多组学分析，研究团队首次揭示了在模拟亨廷顿病（HD）的小鼠细胞系中存在的代谢改变。尤其值得注意的是，这些细胞表现出线粒体一碳（1C）代谢失调，且丝氨酸羟甲基转移酶2（SHMT2）的水平降低。

在小鼠培养神经元及诱导多能干细胞（iPSC）来源的人纹状体类器官中，SHMT2的缺失诱导了神经退行性变。类似地，Shmt2的缺失也在小鼠体内诱导了神经退行性变。与之一致的是，SHMT2的过表达在小鼠和患者iPSC来源的纹状体类器官中均能改善神经退行性变。

敲低和过表达实验也揭示了同型半胱氨酸水平的改变，这表明SHMT2的缺失会导致同型半胱氨酸蓄积。尽管同型半胱氨酸与神经毒性相关，且在HD患者中发现其水平升高，但细胞内同型半胱氨酸蓄积的具体效应此前尚不明确。在此，研究团队用同型半胱氨酸处理原代中型多棘神经元，结果导致neurite复杂性降低和神经元兴奋性受损。

图5：SHMT2缺失通过同型半胱氨酸蓄积驱动神经退行性变。

从机制上讲，同型半胱氨酸抑制了组蛋白乳酸化。组蛋白乳酸化是一种被称为“代谢-表观遗传桥梁”的翻译后修饰，能够调控基因表达。具体而言，同型半胱氨酸通过结合乳酸结合蛋白AARS1并干扰乳酸化过程来发挥其作用。

在阐明了SHMT2/同型半胱氨酸（HCY）/乳酸化轴之后，作者评估了常用于治疗HD症状的药物是否能调节该通路。值得注意的是，第一代抗精神病药物氟哌啶醇（haloperidol）能够上调SHMT2的表达并缓解代谢-表观遗传失调，但不包括利培酮（risperidone）、金刚烷胺（amantadine）、帕罗西汀（paroxetine）或多奈哌齐（donepezil）等其他药物。

图7：氟哌啶醇通过依赖SHMT2的机制缓解代谢-表观遗传失调

这些发现揭示了一条由HD中SHMT2缺失所驱动的代谢-表观遗传通路，并突显了SHMT2作为HD潜在治疗靶点的价值。这项研究不仅代表了理解HD的一大显著进展，而且对其他神经退行性疾病也具有广泛的启示意义。

通过整合多组学分析，我们在人源HD纹状体类器官及YAC128小鼠模型中发现，一碳代谢关键酶SHMT2缺失导致有毒代谢物HCY蓄积；HCY竞争性抑制AARS1的乳酸转移酶活性，降低组蛋白乳酸化水平并引起转录失调，最终导致MSN丢失及运动功能障碍。过表达SHMT2可恢复组蛋白乳酸化，挽救MSN退化并改善运动表型。

我们的研究首次揭示了SHMT2–HCY–组蛋白乳酸化这一代谢-表观遗传调控轴在HD中的致病机制。进一步发现，临床症状管理药物氟哌啶醇可通过调控该轴，部分改善HD相关的代谢与表观遗传紊乱。这些结果提示，SHMT2–HCY–组蛋白乳酸化轴具有作为HD潜在治疗靶点的可能性，并为HD乃至其他神经退行性疾病的防治提供了新的思路。

幕后故事

作者简介

郭兴

郭兴教授目前任南京医科大学神经生物学系主任，博士生导师，国家优秀青年科学基金获得者，江苏省“333工程”第二层次培养对象，江苏省特聘教授。主要研究方向：神经退行性疾病的分子机制与靶向治疗。相关研究成果发表在Neuron，PNAS，Journal of Clinical Investigation，EMBO molecular medicine，Cell Stem Cell等国际期刊。

JCI是发表基础与临床生物医学研究发现、推动医学实践进步的高影响力期刊，创刊于1924年，由美国临床研究学会（ASCI）出版。ASCI是成立于1908年的非营利性医师科学家荣誉组织。