南京医科大学面上基金结题,肝细胞外泌体 miR‑29a‑3p 调控肝移植急性排斥的免疫新机制

一、核心分子机制：miR‑29a‑3p 双向调控 Treg/Breg 分化

项目首次明确CD19+CD24hiCD27 + 调节性 B 细胞的分化与免疫抑制功能受miR‑29a‑3p/NFAT5 通路精准调控。临床样本证实，急性排斥患者外周血 mBreg 比例与功能显著受损；体外实验表明，miR‑29a‑3p 可靶向结合 NFAT5 的 3'UTR 区域并抑制其表达，进而阻断 B 细胞向 mBreg 转化；抑制 miR‑29a‑3p 可显著上调 NFAT5 水平，强效促进 Breg 分化并增强免疫抑制功能，为诱导移植免疫耐受提供关键靶点。

同时，项目阐明 Treg 通过TGF‑β‑IDO 信号轴改善人羊膜间充质干细胞的抗肝硬化活性，证实 Treg 可上调 HGF 分泌与细胞分化能力，该效应依赖 TGF‑β 与 IDO 通路协同作用，为肝硬化联合细胞治疗提供理论支撑。

二、方法学突破：建立 miR‑29a‑3p 抑制剂体外诱导人 Breg 体系

针对 Breg 体外诱导效率低、活性不足的技术瓶颈，团队成功建立miR‑29a‑3p 抑制剂体外诱导人 Breg的标准化方法，获批发明专利 1 项。该方法可高效将普通 B 细胞转化为功能性 mBreg，解决 Breg 来源稀缺难题，为基础研究与临床细胞治疗提供稳定细胞来源，具备明确转化价值。

三、临床转化：肝癌围术期治疗与免疫调控双轨推进

团队率先开展卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼用于可切除肝癌围术期新辅助治疗的 Ⅱ 期临床研究，证实其疗效与安全性，牵头制定《肝癌新辅助治疗中国专家共识（2023 版）》，规范肝癌术前治疗路径。机制研究进一步鉴定 GLIS1、FABP1、MAL2 等关键基因，揭示其促进肝癌进展、免疫逃逸及介导免疫治疗不良反应的代谢通路，为肝癌肝移植提供全新理论基础与治疗策略。