克罗恩病 (CD) 是一类发生于消化道的原因不明的慢性非特异性炎症疾病，为炎症性肠病 (IBD) 的亚型之一。肠道透壁性炎症损伤为CD的重要病理学特征，常引起肠道纤维化、狭窄、梗阻、穿孔、大出血、癌变等并发症，导致不可治愈的肠道功能障碍和致残。其中，肠道纤维化所导致的肠腔狭窄是CD的主要并发症之一。无论是成人还是儿童，肠道狭窄都是导致手术治疗的主要原因，有效治疗CD患者肠道狭窄、减少手术发生率仍是临床诊疗中的重难点。
近日，南京医科大学附属苏州医院消化内科刘占举团队在Med (IF=11.8，中科院医学1区TOP) 上发表一篇Viewpoint：CTHRC1+ fibroblasts in intestinal fibrosis in Crohn’s disease: A done deal? [1]，此篇热点述评对近期发表于Cell上的一篇关于CD肠道狭窄的研究进行深入解读[2]，为CD肠道狭窄靶向治疗指明未来研究方向并提供临床导向。
CD肠道纤维化相关研究背景
CD肠道狭窄由慢性炎症、免疫反应、纤维重塑和机械应力共同驱动形成。肠系膜脂肪组织在肠道纤维化过程中发挥关键作用，其内微生物群可迁移至邻近肠组织，加剧炎症反应，并通过脂肪细胞–成纤维细胞间相互作用促进肠道纤维化。在病理状态下，肠系膜脂肪组织沿肠壁增生浸润形成的病变区域称为爬行脂肪，富含免疫细胞和成纤维细胞，能够通过机械信号和细胞信号促进肠道纤维化和狭窄形成。TGF-β/Smad、IL-6/STAT3、TNF-α/NF-κB、LPA/ATX和YAP/TAZ等信号通路协同作用激活成纤维细胞，增加细胞外基质沉积并驱动机械转导，使爬行脂肪和肠系膜脂肪组织成为CD肠道纤维化的核心驱动因素及潜在治疗靶点 (图1)。
图1. CD肠道纤维化的发生机制
图源：参考文献 [1]
CTHRC1+成纤维细胞是一类特征性表达CTHRC1的机械敏感性细胞，参与组织重塑和纤维化过程，促进细胞外基质积累，导致组织瘢痕形成和功能障碍。CTHRC1+成纤维细胞广泛存在于多种器官中，其作为具有促纤维化效应的细胞，已在肺、肝等多个器官的纤维化模型中被证实参与纤维化进程[3]。然而，CTHRC1+成纤维细胞在肠道纤维化中的作用尚未得到验证，目前仍未明确CTHRC1+成纤维细胞如何促进克罗恩病肠道狭窄。
研究核心观点与解读
Bauer-Rowe等人在Cell的研究充分填补了既往研究的空缺，构建了目前为止最大的CD肠道纤维化单细胞测序图谱，并使用内部数据进行了验证，提出了CTHRC1+成纤维细胞是爬行脂肪中促进纤维化的重要细胞。在爬行脂肪包裹的机械压力作用下，CTHRC1+成纤维细胞中的YAP/TAZ信号被显著激活，增殖能力增强，从而加重肠道纤维化。
该研究突破传统研究的局限，首次结合空间转录组学与细胞外基质的超微结构分析，定义了一个介于爬行脂肪与肠壁之间新区域 (interface, IF)，并通过Visium技术生成的高分辨率基因表达图谱揭示了不同细胞群的空间分布及其与纤维化的关系，为理解爬行脂肪驱动纤维化及利用高分辨组学研究肠道纤维化机制提供了重要框架。除此之外，该研究还进一步揭示了CTHRC1+成纤维细胞在不同肠道微环境中与其他细胞的互作关系。在爬行脂肪中，CTHRC1+成纤维细胞主要与巨噬细胞等免疫细胞，以及PI16+和GREM1+成纤维细胞亚群相互作用；而在IF区域，CTHRC1+成纤维细胞与巨噬细胞、浆细胞、血管周细胞和其他成纤维细胞群形成各更复杂的调控网络，通过细胞因子和生长因子介导，汇聚于细胞外基质–整合素信号，使CTHRC1+成纤维细胞在感知机械压力的作用下激活促纤维化作用 (图2)。
图2. 肠系膜脂肪组织来源的CTHRC1+成纤维细胞在CD肠纤维化中的作用
图源：参考文献 [1]
除此之外，该研究首次比较了狭窄型CD的成人和儿童患者转录组数据，发现CTHRC1+成纤维细胞及其他亚群 (包括MMP3+ iFib和GREM1+ ssFib) 在儿童CD肠道组织中表现出不同的激活状态。这提示儿童期成纤维细胞驱动的纤维化可能起始更早、进展更快。然而，这些年龄相关转录差异的机制后果尚未充分研究。未来工作应深入探讨儿童CD中成纤维细胞如何与免疫和基质微环境相互作用，从而加速纤维化，并最终指导针对早发CD狭窄的靶向干预。
在研究方法上，Bauer-Rowe等人建立了两种互补的前临床模型，克服了传统方法的关键局限性。传统的结肠切开术和TNBS诱导模型依赖溃疡性病变诱导爬行脂肪和纤维化形成，但其可重复性和稳定性受限。改进的结肠切开模型通过在机械张力下进行纵向切口，实现可重复的爬行脂肪形成和局部纤维化，而无需形成全层溃疡。这种方法能够单独评估机械应力对机械敏感成纤维细胞活化的影响，同时排除组织炎症损伤带来的干扰，克服了传统模型的局限。同时，研究还使用了基于水凝胶的机械张力模型，能够精确操控机械力，有助于对早期纤维化的研究，同时不受炎症或溃疡影响。然而，在SAMP1/YitFc (SAMP) 小鼠模型中，研究人员发现YAP+成纤维细胞显著增多，提示免疫细胞与机械张力可能协同激活成纤维细胞的YAP通路，从而促进纤维化形成。虽然这些模型为理解爬行脂肪驱动肠道纤维化提供了重要线索，并为靶向干预提供了实验平台，但仍无法完全复现CD中纤维化发展所涉及的复杂的免疫–成纤维细胞相互作用。这凸显了未来研究迫切需要整合免疫微环境特征，以更精确地模拟CD狭窄形成的病理过程。
未来研究方向
CD肠道炎症是全层、透壁性的，黏膜、黏膜下层和肌层中的驻留成纤维细胞也可能参与纤维重塑，与CTHRC1+成纤维细胞之间存在怎样的相互作用？值得进一步深入探索。
CD肠道纤维化由多种间充质细胞类型协调，包括驻留成纤维细胞和平滑肌细胞。除YAP/TAZ以外的机械敏感通路也应纳入考虑，尤其是迁移与侵袭抑制转录因子 (MRTF)，MRTF能够与YAP相互作用并促进成纤维细胞激活及细胞外基质重塑。全面分析相关通路的相互作用将为理解CD纤维化进展的分子机制提供重要见解。
虽然CTHRC1+成纤维细胞已被确认是爬行脂肪和肠壁中与狭窄相关的关键细胞类群，但目前仍缺乏证据直接证明爬行脂肪来源的成纤维细胞能够迁移到肠壁的特定层；目前尚不清楚爬行脂肪来源的成纤维细胞是通过IF区域、血管通路，还是依赖细胞外基质重塑等途径迁移到肠壁的特定层，且具体分子机制仍未明确。此外，在SAMP小鼠和结肠切开模型中，狭窄部位的黏膜固有层和黏膜下层均出现明显胶原沉积，但爬行脂肪来源的成纤维细胞与肠道驻留成纤维细胞对细胞外基质沉积的作用仍需进一步研究。
CD肠道狭窄治疗的临床导向
手术策略：切除含爬行脂肪的肠系膜组织可能降低术后复发和狭窄进展，但机制证据仍有限。
药物干预：靶向CTHRC1+成纤维细胞的药物或局部递送策略，可抑制胶原沉积、限制狭窄，同时避免全身性副作用。
研究前沿：整合免疫微环境和机械应力特征，更精准地模拟CD纤维化过程，指导临床早期干预和靶向治疗策略。
参考文献
[1] Yang M, Liu Z. CTHRC1+ fibroblasts in intestinal fibrosis in Crohn’s disease: A done deal? Med, 2026;7(5):101102.
[2] Bauer-Rowe KE, Pham B, Grifffn M, et al. Creeping fat-derived mechanosensitive fibroblasts drive intestinal fibrosis in Crohn’s disease strictures. Cell 2025;188(23):6536-53.
[3] Lingampally A, Truchi M, Mauduit O, et al. Evidence for a lipofibroblast-to-Cthrc1+ myofibroblast reversible switch during the development and resolution of lung fibrosis in young mice. Eur Respir J 2025;65(2):2300482.
