南京大学李伟鹏课题组:光氧化还原催化合成多官能化β-二氟胺化合物

偕二氟烷基骨架是药物化学中的一类重要结构单元，常作为氧或羰基的生物电子等排体。将二氟亚甲基（-CF₂-）引入有机分子，可显著增强目标化合物的亲脂性与代谢稳定性，因此该片段被广泛应用于药物及生物活性分子的设计。其中，β-二氟胺作为一类重要的偕二氟衍生物，其高效合成方法一直备受关注，但目前针对该类化合物的通用合成策略仍相对缺乏。

图1.研究背景与反应设计

在最优条件下，作者系统考察了偕二氟烯烃的底物适用范围。无论芳环上连有富电子还是缺电子取代基，芳基偕二氟烯烃均能顺利反应，以66–90%的产率得到相应的β-二氟次磺酰胺产物（3, 5–16）。杂芳香族偕二氟烯烃底物，如吲哚（17）、吡啶（18）、苯并呋喃（19–20）及噻吩（21），也表现出良好的兼容性，相应产物产率为55–70%。随后，作者进一步考察了亚磺酰胺的底物范围。由苯硫酚骨架上带有供电子基（22–24）或卤素取代基（25–27）的次磺酰胺均能顺利参与反应，以44–85%的产率得到目标产物。杂芳族N-酰基基团，如吡啶（35）、呋喃（36）和噻吩（37），同样表现出优异的兼容性。然而，当将N-酰基上的芳基替换为其它取代基时（38–39），只能以中等产率（46-52%）得到了目标产物（图2）。

图2.底物拓展

此外，使用K₂CO₃作为碱，该反应-79%的产率得到β-二氟酰胺产物（图3a）。后续的应用拓展充分证明了该催化体系的合成实用性。多种结构多样的偕二氟烯烃，包括吉非罗齐、黄酮、丙磺舒及L-薄荷醇的衍生物，均表现出良好的耐受性，以74–80%的产率得到相应的β-二氟次磺酰胺或β-二氟酰胺产物（图3b）；并经过进一步转化，可以合成得到结构多样化的β-二氟胺类化合物（图3c）。

图3.结构多样化β-二氟胺化合物的合成

综上所述，南京大学李伟鹏课题组发展了一种基于可见光光氧化还原催化的通用方法，可从偕二氟烯烃与次磺酰胺出发，合成结构多样的β-二氟胺类化合物。该方法操作简便、底物适用范围广且易于放大，利用易得前体，为合成具有药理学意义的β-二氟次磺酰胺及β-二氟酰胺提供了一条新途径。

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