近日，南京医科大学第一附属医院王学浩院士领衔在国际知名期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》发表一篇题为“Lactate metabolism and lactylation in cancer: from pathogenesis to therapeutic advances”的重磅综述：系统总结了乳酸及其介导的乳酸化修饰在肿瘤发生、发展、转移及耐药中的核心作用，并详细探讨了靶向乳酸代谢与乳酸化的创新治疗策略。
长久以来，乳酸在肿瘤中被视为一种在缺氧或能量代谢效率低下时产生的“代谢废物”。文章开篇即指出，经典观点认为，癌细胞即使在有氧条件下也倾向于通过糖酵解产生大量乳酸，即“瓦博格效应”，这通常被解释为代谢异常。然而，最新证据表明，在许多肿瘤中，乳酸的积累可能是一种主动的、受调控的代谢适应策略，旨在主动塑造微环境、逃避免疫攻击、促进恶性进展。乳酸不仅仅是能量代谢的产物，更是一种关键的信号分子和战略性调控因子，主动参与调控免疫反应、代谢适应、表观遗传和转录组调控。
2019年，科学家首次报道了“组蛋白乳酸化”，这一突破性发现将乳酸与表观遗传学直接联系起来。乳酸可以在特定酶催化下，将其乳酰基团转移到组蛋白或非组蛋白的赖氨酸残基上，从而改变染色质的可及性，调控基因表达。乳酸化已成为继乙酰化、甲基化之后，又一重要的表观遗传调控机制。
研究发现，乳酸化修饰广泛存在于肿瘤中，并通过影响免疫逃逸、DNA修复、代谢重编程等多个关键通路促进癌症进展。此外，乳酸化还能增强同源重组修复关键蛋白MRE11的功能，导致癌细胞对铂类化疗和PARP抑制剂产生耐药。
该综述详细阐述了乳酸和乳酸化在肿瘤进展各个阶段的多重作用：
塑造免疫抑制微环境：高乳酸环境可抑制树突状细胞成熟、削弱T细胞功能、诱导调节性T细胞增殖、并促进肿瘤相关巨噬细胞向促癌的M2型极化，全方位瓦解机体抗肿瘤免疫防线。
驱动“代谢共生”：肿瘤细胞与周围的癌症相关成纤维细胞之间形成“乳酸穿梭”。CAFs通过糖酵解产生乳酸，后者被肿瘤细胞摄取并用作能量原料，这种“反向瓦博格效应”支持了肿瘤的快速生长。
促进血管生成与转移：乳酸通过激活内皮细胞的NF-κB/IL-8等信号通路，刺激肿瘤血管异常增生。同时，乳酸能诱导上皮-间质转化，增强肿瘤细胞的侵袭和迁移能力，并通过形成“转移前微生态位”，为肿瘤细胞在远隔器官的定植铺平道路。
导致治疗抵抗：乳酸不仅通过促进DNA修复导致耐药，还能通过乳酸化修饰稳定耐药相关蛋白。
基于对乳酸通路机制的深入理解，该综述系统梳理了极具潜力的新型治疗策略：
抑制乳酸生成：靶向乳酸脱氢酶 的抑制剂，可直接减少乳酸产生。
阻断乳酸“运输”：抑制单羧酸转运蛋白 ，特别是负责乳酸外排的MCT4和负责乳酸摄取的MCT1，可破坏肿瘤细胞与微环境间的乳酸交流，逆转免疫抑制。研究表明，抑制MCT4可增强免疫检查点抑制剂的疗效。
干预乳酸化修饰：开发靶向乳酸化“书写酶”或“擦除酶”的小分子抑制剂，直接调控致癌的乳酸化修饰。
联合治疗：将上述靶向乳酸代谢的药物与现有化疗、放疗、靶向治疗及免疫治疗联用，显示出协同增效的巨大潜力，有望克服肿瘤耐药。
乳酸和乳酸化不再被视为癌症的伴随现象，而是驱动恶性进程的核心引擎。这一认知的转变为肿瘤的精准诊疗提供了全新的视角和工具箱。未来，通过检测肿瘤的乳酸代谢水平或乳酸化修饰谱，可能实现对患者预后的更准确判断和治疗方案的个性化选择。靶向乳酸通路的药物，无论是单药还是联合用药，都已成为肿瘤治疗领域最具前景的研发方向之一，有望为无数癌症患者带来新的希望。
原文链接：
https://www.nature.com/articles/s41392-026-02672-x
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