南京大学蒋锡群领衔《AM》|树突状脂肽纳米疫苗!通过多模式PRR激活强力抗肿瘤免疫!
本次分享一篇2026年 6 月发表在 AM 上的文章，该文章的第一位通讯作者为南京大学的蒋锡群教授，其主要研究方向涉及高分子药物传输系统（利用纳米技术改善肿瘤的传统化疗疗效）等。
治疗性癌症疫苗通过激活患者自身的T细胞来攻击肿瘤，近年来备受关注。然而，传统的亚单位疫苗面临着两大难题：抗原递送效率低和免疫原性不足。
目前常用的做法是将抗原与佐剂（如TLR激动剂）混合使用，但这些小分子佐剂存在系统清除快、分布非特异性、易引起全身炎症等问题。更关键的是，抗原和佐剂需要同时被同一抗原呈递细胞摄取，才能有效激活免疫应答——这一点在传统配方中很难实现。
作者设计了一种独特的分子结构：以第二代富含赖氨酸（K）或精氨酸（R）的树突状多肽为核心骨架，共价连接优化的疏水性脂质尾巴。
DLP-K和DLP-R的化学结构
精确的分子结构：克服了传统聚合物的多分散性和结构不确定性问题
多价配体呈递：树突状拓扑结构实现了多价受体结合
自组装能力：可自发形成纳米颗粒，高效包裹抗原
在B16F10-OVA黑色素瘤模型中：
游离抗原+R848：抑瘤效果有限
DLNV-R：部分抑制肿瘤生长
DLNV-R-R848：显著抑制肿瘤生长，治愈率33.3%（2/6小鼠完全缓解）
联合抗PD-1免疫检查点抑制剂后：
治愈率提升至50%（3/6小鼠完全缓解）
显著延长生存期
在MC38结直肠癌模型中，使用Adpgk肿瘤新抗原：
对照组：肿瘤快速生长
DLNV-R-R848：显著抑制肿瘤生长，治愈率28.6%（2/7小鼠完全缓解）
CD8⁺ T细胞：增加1.7倍
IFN-γ⁺ CD8⁺ T细胞：增加2.1倍
IFN-γ⁺ NK细胞：增加1.4倍
M1/M2巨噬细胞比例：大幅提升
MDSCs：减少43%
Tregs：减少36%
首先，作者通过筛选不同脂质结构和代数的树突状脂肽（DLP），发现双链DSPE修饰的第二代精氨酸骨架DLP（DLP-R）具有最强的免疫刺激活性。
其次，DLP通过TLR2和TLR4信号通路激活下游NF-κB和MAPK通路，其中DLP-R与受体的结合亲和力优于DLP-K。
接下来，DLNV纳米疫苗高效促进抗原被树突状细胞摄取、溶酶体逃逸及MHC-I抗原交叉呈递，显著优于游离抗原。
随后，整合TLR7/8激动剂R848的DLNV（DLNV-R-R848）实现多TLR协同激活，显著增强树突状细胞成熟、抗原呈递及OT-1 T细胞增殖和活化。
接着，DLNV有效靶向引流淋巴结，被淋巴结内APC高效摄取，持续诱导DC成熟和细胞因子（IFN-γ、IL-12p70）产生，效果远超游离抗原混合物。
随之，在B16F10-OVA黑色素瘤模型中，DLNV-R-R848疫苗诱导强烈的抗原特异性CTL应答（杀伤效率88%），显著抑制肿瘤生长，并与抗PD-1治疗协同增效。
随后，在MC38结直肠癌模型中，DLNV-R-R848疫苗重塑肿瘤免疫微环境，增加CD8⁺ T细胞和M1巨噬细胞浸润，减少MDSCs和Tregs，有效抑制肿瘤生长。
最后，DLNV-R-R848疫苗预防性免疫可完全抑制B16-OVA肺转移，并建立长期免疫记忆，显著增加中枢记忆和效应记忆T细胞比例。
总之，该平台的模块化设计意味着它可以轻松适配不同肿瘤抗原，包括个性化新抗原，为癌症个性化免疫治疗提供了强大的工具箱。
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论文链接: DOI: 10.1002/adma.73533
期刊影响因子: 26.8
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