STTT重磅综述!南京医科大院士团队总结国自然热点机制——乳酸代谢与乳酸化修饰在癌症中的进展

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2026年5月21日，南京医科大学第一附属医院王学浩院士团队在国际权威期刊《Signal Transduction and Targeted Therapy》（IF=52.7）上发表重磅综述，系统梳理了乳酸代谢与乳酸化修饰在肿瘤发生、转移、免疫逃逸及耐药中的核心作用，挑战了乳酸作为“代谢废物”的传统认知，提出了乳酸积累是肿瘤主动适应性策略的新假说，并为靶向乳酸代谢和乳酸化的精准治疗提供了理论框架。

乳酸穿梭是机体维持代谢稳态的核心机制。器官间穿梭表现为科里循环：运动时肌肉产生乳酸，经血液运输至肝脏，经糖异生重新合成葡萄糖，再返回肌肉利用。细胞间穿梭由单羧酸转运蛋白介导：MCT4主要外排乳酸，MCT1主要摄取乳酸，肿瘤细胞与癌相关成纤维细胞通过这一机制形成代谢共生。细胞内穿梭则是一个假想模型：线粒体内膜上的MCT与细胞色素C氧化酶及CD147偶联，线粒体LDH位于内膜外侧，共同构成乳酸氧化复合体，使乳酸能够直接进入三羧酸循环供能。

乳酸化分为L-乳酸化和D-乳酸化，前者由LDH催化丙酮酸生成，后者通过甲基乙二醛通路产生。L-乳酸化通过两条途径实现：酶依赖途径中，ACSS2或GTPSCS将L-乳酸转化为乳酰辅酶A，再由p300/CBP、GCN5、KAT8、HBO0等酰基转移酶转移至赖氨酸残基；非酶途径中，AARS1/2直接以ATP依赖方式将乳酸转移至底物。D-乳酸化则通过GLO2产生的SLG中间体介导。擦除方面，HDAC1-3和SIRT1-3被证实具有去乳酸化活性。阅读器方面，BRG1和DPF2首次被鉴定为组蛋白乳酸化的识别蛋白，能够结合特定乳酸化位点并调控染色质状态与基因转录。

肿瘤细胞通过“反向瓦博格效应”诱导成纤维细胞转化为癌相关成纤维细胞，后者增强糖酵解并分泌乳酸，为肿瘤细胞提供能量和生物合成原料。乳酸同时驱动肿瘤相关巨噬细胞极化为M2型，分泌TGF-β和VEGF，促进免疫抑制和血管生成。在免疫细胞层面，乳酸抑制树突状细胞的抗原提呈能力，减少CD80和MHC II表达；诱导CD4+ T细胞向Treg转化，并通过MOESIN乳酸化增强TGF-β信号；加速CD8+ T细胞耗竭，上调PD-1和CTLA-4。在血管系统，乳酸通过MCT1进入内皮细胞，激活NF-κB/IL-8通路，促进异常血管生成，同时诱导血管拟态形成，为肿瘤提供非内皮依赖的供血途径。

在肿瘤起始阶段，乳酸通过酸性微环境诱导DNA损伤，增加C→T突变频率，并通过p53乳酸化削弱其抑癌功能。增殖阶段，乳酸酸化微环境选择更具侵袭性的克隆，并维持肿瘤干细胞干性。局部侵袭时，乳酸通过Snail1乳酸化和TGF-β/p38 MAPK通路促进上皮-间充质转化，同时激活基质金属蛋白酶降解基底膜。循环阶段，乳酸上调CD44和整合素，促进循环肿瘤细胞团簇形成，并与血小板黏附以抵抗剪切应力和NK细胞杀伤。外渗时，MCT4/CD147与MMP14共定位于侵袭伪足，通过F- actin运输到细胞膜，降解细胞外基质。定植阶段，乳酸通过外泌体构建预转移微环境，诱导靶器官酸化、免疫抑制和基质重塑，为肿瘤细胞提供适宜的“土壤”。

乳酸不仅作为代谢物，更作为信号分子直接激活多条经典通路。GPR81和GPR132是乳酸的G蛋白偶联受体，激活后抑制cAMP产生或调节免疫细胞极化。乳酸通过PI3K/AKT/HIF-1α通路增强糖酵解和乳酸产生，形成正反馈。在Hippo通路中，AARS1介导YAP和TEAD1的乳酸化，促进下游靶基因转录。乳酸通过MAPK通路（ERK、JNK、p38）调节应激反应和增殖。Wnt/β-catenin通路中，β-catenin乳酸化促进肿瘤干细胞特性。JAK-STAT通路中，乳酸通过METTL3介导的m6A修饰激活STAT3。NF-κB通路中，乳酸通过H3K18乳酸化增强p65活性，上调TNFR2促进Treg免疫抑制。TGF-β通路中，乳酸增强MOESIN与TGF-β受体的结合，促进FOXP3转录。此外，Notch和Hedgehog通路也参与乳酸介导的代谢重编程和纤维化。

针对乳酸产生，LDHA抑制剂（如GSK2837808A、GNE-140）、PKM2抑制剂和己糖激酶抑制剂（2-DG、氯尼达明）可减少乳酸生成，但单药疗效有限，更适合联合治疗。针对乳酸转运，MCT1抑制剂AZD3965已进入临床试验，MCT4抑制剂VB124在肝细胞癌中显示强效抗肿瘤活性，syrosingopine作为已获批药物在多发性骨髓瘤中有效。针对乳酸化修饰，p300/CBP抑制剂inobrodib可降低乳酸化水平；针对特定乳酸化位点的精准干预，如靶向RIG-I K852乳酸化的小分子和靶向MRE11 K673乳酸化的多肽K673-pe，在动物模型中显示出良好安全性和疗效；针对APOC2 K70乳酸化的特异性抗体可增强PD-1抗体疗效。在联合治疗方面，乳酸靶向策略与免疫检查点抑制剂、靶向治疗、放化疗的联合应用正在积极探索中，有望克服传统治疗的耐药问题。