南京工业大学沈志良团队 | 芳基噻蒽盐参与的三组分胺化交叉偶联反应构建二芳基胺

芳香胺广泛存在于药物分子、天然产物及功能材料中，是构建含氮有机分子的关键结构单元之一。在迄今为止所开发的各种方法中，合成芳香胺的有效方法之一是卤代芳烃与胺的 Buchwald-Hartwig 或 Ullmann-Ma 的 C-N 交叉偶联反应。最近，一种通过在亲核试剂和亲电试剂之间使用 DPPH 插入氮原子的策略来制备二芳基胺的方法被证明是传统胺化交叉偶联反应的有效拓展。这种新策略是对传统的二组分胺化交叉偶联反应的有力补充，通过该方法可以合成结构多样的芳香胺化合物。

传统的 C–N 偶联通常依赖具有一定毒性的卤代芳烃作为亲电试剂，因此发展更通用、高效且易获得的其它偶联试剂作为卤代芳烃的替代试剂，仍是有机合成中的重要研究方向之一。在迄今为止所开发的各种新型亲电偶联试剂中，芳基噻蒽盐可以通过芳烃的选择性 C-H 噻蒽化很容易地制备得到，是一种强大而实用的芳基化试剂，其能够有效地参与各种有机反应，从而成为传统芳基卤化物和类卤化物的有吸引力的替代品。

• 发展了一种芳基噻蒽盐作为高效芳基化试剂的三组分胺化交叉偶联反应。

• 反应具有良好的底物适用性与官能团耐受性，且可用于复杂分子的后期修饰。

• 揭示反应经由原位生成苯胺中间体并进一步参与后续偶联反应的关键机理路径。

近日，南京工业大学沈志良团队发展了一种以芳基噻蒽盐为亲电试剂的三组分反应，该方法利用芳基噻蒽盐作为亲电芳基化试剂，芳基硼酸作为亲核偶联试剂，DPPH 作为钯催化下的氮源，以中等至良好的产率制备得到一系列结构多样的芳基胺。

图1 通过三组分胺化交叉偶联反应合成芳香胺。

首先，作者选择芳基噻蒽盐 1a (0.5 mmol)、芳基硼酸 2a (1 mmol) 和 DPPH (0.75 mmol) 作为模板反应的底物对反应条件进行优化。研究结果表明：1a (1 当量)、2a (2 当量)、DPPH (1.5 当量)、^tBuBrettPhos Pd G3 (5 mol%) 和^tBuONa (4 当量) 在 80 °C 的无水乙腈中反应 12 小时，可以 73% 的分离产率得到目标产物 3a。

表1 反应条件的优化。

在最优条件下，作者继续研究了芳基噻蒽盐 1 的底物范围 (表 2)。观察到苯环上带有吸电子基团 (F、Cl) 或供电子基团 (Et、^tBu、Cy、OMe、OPh 和 SPh) 的芳基噻蒽盐 1b–k 均可以有效地参与反应，以 44–81% 的收率合成得到相应的产物 3b–k。类似的，联苯和二苯并呋喃衍生的芳基噻蒽盐 1l-m 也能顺利地参与该偶联反应。值得注意的是，衍生自生物活性吡丙醚的底物 1n 在最优条件下反应情况也良好，以 66% 的收率得到了预期的产物 3n，从而证明了该方法在复杂分子后期修饰中的应用价值。

表2 芳基噻蒽盐的底物范围探究。

随后，作者继续研究芳基硼酸 2 的底物范围。如表 3 所示，含有吸电子或供电子取代基的各种芳基硼酸 2b–r 均被证明是与芳基噻蒽盐 1a 胺化反应的合适底物，以中等至良好的收率得到相应的产物 4b–r。此外，多环取代硼酸或含有噻吩环的杂芳基硼酸 2r-u 也可以作为合适的底物，以中等收率生成预期产物 4r-u。值得注意的是，该方法表现出优异的官能团耐受性。芳基硼酸 2 的芳环中含有的各种官能团或取代基，包括 CN、COOMe、SO₂Me、NO₂、CHO、CF₃、OCF₃、F、Cl、Br、Me、^tBu、OMe、OPh 和 Ph，在优化后的反应条件下均可以稳定存在。

表3 芳基硼酸的底物范围探究。

随后，作者使用 4-甲基苯基噻蒽盐 (1a，3 mmol，1.37 g) 和苯基硼酸 (2a) 作为底物进行了克级反应 (图 2)。在最佳反应条件下，反应顺利进行，以 70% 的收率得到目标产物 3a，从而证明了本方法的实用性。

图2 克级反应。

接着，作者进行了机理研究，以期深入了解该反应的途径 (表 4)。当向模板反应中加入自由基捕捉剂如 TEMPO 或 BHT 时，并没有显著抑制反应，表明该反应转化很可能不通过自由基途径进行 (表 4a)。当在没有 DPPH 的情况下使用苯胺 5 与芳基噻蒽盐 1a 偶联时，能以 68% 的收率获得目标胺类化合物 3a (表 4b)，这表明该反应可能是通过芳基硼酸 2 与 DPPH 反应原位生成苯胺作为关键中间体的；由此形成的苯胺中间体随后与芳基噻蒽盐 1 偶联，得到所需产物 3 或 4。芳基硼酸 2v 与 DPPH 的反应也证明了这一假设，该反应确实能以 56% 的收率生成相应的苯胺 6 (表 4c)。此外，作者还进行了苯胺 7 与苯基硼酸 2a 的反应 (表 4d)。然而，在该反应条件下几乎没有发生反应，从而排除了芳基噻蒽盐 1 与 DPPH 反应，随后与芳基硼酸 2 发生交叉偶联，从而形成苯胺的可能途径。

表4 初步的机理探究实验。

基于上述控制实验结果和以往的文献报道，作者提出了一种可能的反应机理 (图 3)。首先，芳基噻蒽盐 1 与反应中现场生成的活性钯物种 A 发生氧化加成得到芳基钯 (II) 中间体 B。在同一时间，芳基硼酸 2 在碱性条件下与 DPPH 反应生成中间体 D，随后芳基从硼原子上迁移到胺上，得到中间体 E。接下来，中间体 E 发生水解，生成芳基胺 F。此后，在碱性条件下，芳基胺 F 和芳基钯 (II) 中间体 B 之间发生转金属化，从而得到有机钯 (II) 络合物 C。最后，中间体 C 发生还原消除，得到目标产物 3 或 4，同时钯物种 A 再生以完成催化循环。

图3 可能的反应机理。

本文开发了一种芳基噻蒽盐与芳基硼酸以及 DPPH 在钯催化剂和 ^tBuONa 存在下，在乙腈中 80 °C 下反应 12 小时的三组分胺化交叉偶联反应，以中等至良好的收率制备得到一系列二芳基胺化合物。该反应具有良好的底物范围和广泛的官能团耐受性，且可以很容易地放大到克级反应，并应用于复杂分子的后期官能团化。机理研究表明，芳基硼酸与 DPPH 反应原位形成的苯胺可能是反应的关键中间体。该方法使用芳基噻蒽盐作为一种高效的芳基化试剂，有望成为合成芳香胺的具有吸引力的一种替代方案。

Palladium-catalyzed aminative cross-coupling of aryl thianthrenium salts with arylboronic acids and DPPH

Jia-Ying Zhu, Kai-Qun Wu, Han Yu, Xue-Qiang Chu, Bing-Zhi Chen, Yucai Tang, Hao Xu and Zhi-Liang Shen

Org. Chem. Front., 2026, Advance Article

https://doi.org/10.1039/D6QO00422A

*本文部分内容由AI工具辅助生成，已由作者审核确认。

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