南京医科大学南京市第一医院新靶点揭秘:Myo1f 通过 MRTFA-ITGB2 通路调控单核细胞黏附与动脉粥样硬化进展

本研究以单核细胞黏附内皮细胞这一动脉粥样硬化核心早期病理环节为切入点，首先结合临床样本、生物信息学及动物模型验证 Myo1f 与冠脉疾病、动脉粥样硬化的相关性，再利用基因敲除、骨髓移植明确造血细胞中 Myo1f 的致病作用；随后通过细胞实验证实 Myo1f 依托 ITGB2 调控单核细胞黏附，并逐步探究上游信号通路，借助免疫共沉淀、质谱等技术筛选互作蛋白 EPLINα，阐明 Myo1f 通过招募 EPLINα 稳定肌动蛋白丝，促使 MRTFA 发生核转位进而上调 ITGB2 转录的完整分子机制；最后采用 MRTFA 抑制剂 CCG-1423 开展体内干预验证。研究最终证实，Myo1f 通过 EPLINα 调控肌动蛋白聚合，介导 MRTFA 核转位与 ITGB2 表达升高，增强单核细胞 - 内皮黏附，推动动脉粥样硬化进展，MRTFA 抑制剂可有效缓解病变，为该病提供了全新治疗靶点。

图 1：验证 Myo1f 在动脉粥样硬化病灶、病变单核细胞以及冠心病患者外周血单个核细胞中表达显著升高，明确 Myo1f 表达水平与动脉粥样硬化病变严重程度呈正相关。

图 2：动物水平证实敲除 Myo1f 能够显著抑制 Apoe⁻/⁻小鼠主动脉斑块形成、脂质堆积，降低病灶中 CD68 阳性巨噬细胞及 ITGB2 的表达，且 Myo1f 敲除不影响小鼠体重、血脂基础水平。

图 3：骨髓移植嵌合小鼠实验证明，造血来源细胞（以单核细胞等免疫细胞为主）中的 Myo1f 是促进动脉粥样硬化发生发展的核心因素。

图 4：细胞实验证明 Myo1f 特异性调控 ITGB2 的转录与蛋白表达，不影响其他整合素分子，进而调控单核细胞对血管内皮的黏附能力。

图 5：阐明 Myo1f 并非改变 MRTFA 总蛋白量，而是通过促进 MRTFA 核转位，依赖 MRTFA 通路上调 ITGB2 表达，阻断 MRTFA 可逆转 Myo1f 促单核细胞黏附的效应。

图 6：证实肌动蛋白聚合是连接 Myo1f 与 MRTFA 核转位的关键中间环节，抑制肌动蛋白聚合会阻碍 MRTFA 入核、下调 ITGB2，并削弱 Myo1f 的生物学作用。

图 7：鉴定出 Myo1f 的互作蛋白 EPLINα，证明 Myo1f 通过结合并招募 EPLINα 稳定肌动蛋白丝，依次调控 MRTFA 核转位与 ITGB2 表达，EPLINα 缺失可阻断该信号轴。

图 8：体内干预实验证明 MRTFA 抑制剂 CCG-1423 可下调 ITGB2、减轻小鼠动脉粥样硬化病变，且用药安全；同时汇总绘制出 Myo1f/EPLINα/MRTFA/ITGB2 调控动脉粥样硬化的完整分子机制模式图。