南京中医药大学刘武昆《Angew》|靶向线粒体DNA诱导焦亡,Au(III)配合物重塑肿瘤免疫微环境实现高效免疫治疗!

本次分享一篇2026年 7 月发表在  Angew  上的文章，该文章的通讯作者为南京中医药大学的刘武昆教授，其主要从事新型硫氧还蛋白还原酶抑制剂、免疫原性细胞死亡诱导剂和选择性雌激素受体下调剂的设计、合成与抗肿瘤活性研究等。

实验结果表明，Au9在多种肝癌细胞中均表现出优异的抗肿瘤活性，并显著优于临床药物Auranofin；进一步研究发现，Au9主要定位于线粒体并结合mtDNA，导致mtDNA表达下降，同时有效抑制TrxR活性，引起ROS爆发、线粒体损伤及ER应激。随后，Au9通过激活caspase-3/GSDME通路诱导典型焦亡，表现为细胞肿胀、膜起泡、LDH及ATP大量释放，而GSDMD并未被激活，证明其属于GSDME依赖性焦亡。此外，Au9能够促进HMGB1释放和CRT暴露，诱导典型ICD，并促进DC成熟；在荷瘤小鼠模型中，Au9不仅显著抑制肿瘤生长，还提高了肿瘤内CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润、降低Treg比例，并在体内再次验证了GSDME裂解及mtDNA释放，最终实现焦亡与肿瘤免疫协同增强。

首先，作者合成了九种阳离子Au(III)席夫碱配合物（Au1–Au9），其中Au9具有平面方形结构，对肝癌细胞表现出最强的抗增殖活性，并能有效抑制3D肿瘤球生长。

图1

其次，Au9通过嵌插和沟槽结合方式与ctDNA相互作用，并选择性富集于线粒体，与mtDNA形成氢键结合，显著降低细胞内mtDNA含量。

图2

接下来，Au9抑制硫氧还蛋白还原酶（TrxR）活性，诱导ROS和线粒体ROS生成，降低线粒体膜电位，并激活内质网应激（ERS）相关蛋白（CHOP、Calnexin、GRP78）表达。

图3

随后，Au9诱导Huh7细胞发生典型的细胞焦亡形态变化（肿胀、起泡、膜穿孔），促进LDH和ATP释放，并通过激活caspase-3/GSDME通路介导焦亡，且Au9可与GSDME蛋白结合增强其热稳定性。

图4

接着，Au9处理可上调HMGB1和CRT的释放/暴露，诱导免疫原性细胞死亡（ICD），并显著促进树突状细胞（DCs）成熟，效果优于奥沙利铂。

图5

随之，在Hepa1-6荷瘤小鼠模型中，Au9（5 mg/kg）有效抑制肿瘤生长，且不引起体重下降和主要脏器损伤，同时显著增加肿瘤内成熟DCs和CD4⁺/CD8⁺ T细胞浸润。

图6

最后，体内免疫荧光和WB证实Au9诱导肿瘤组织内GSDME-NT表达升高、mtDNA释放至细胞质，并促进DCs成熟、T细胞活化，同时抑制Tregs（Foxp3⁺）浸润。

图7

总之，该工作首次系统揭示了Au(III)配合物通过靶向线粒体DNA诱导GSDME依赖性焦亡并激活抗肿瘤免疫的分子机制，成功建立了"mtDNA损伤—焦亡诱导—ICD激活—免疫微环境重塑"的完整治疗链路，不仅拓展了Au(III)配合物的抗癌机制，也为开发兼具直接杀伤与免疫调控能力的新型金属抗肿瘤药物提供了新的设计理念和理论基础。