微塑料（MPs）与纳米塑料（NPs）作为新兴环境污染物，已广泛存在于日常食品与饮用水中。据估算，成年人每周可能无意中摄入约0.1至5克的微塑料。胃肠道不仅是微塑料暴露的首要部位，更是连接环境摄入与系统性健康效应的关键生物学界面。然而，纳米塑料在体内的命运归宿及其肠道毒性的作用机制，此前仍缺乏清晰的认识。
近日，来自南京大学张徐祥＆南京医科大学王婷团队揭示了聚苯乙烯纳米塑料（PS-NPs）在体内存在一条此前被忽视的“肠肝循环”通路。该研究发现，被吸收进入血液循环的PS-NPs会被肝脏捕获、浓缩于胆囊，并随胆汁重新排入肠道，从而极大地延长了纳米塑料在肠道内的滞留时间。慢性暴露于PS-NPs可引发显著的肠道上皮损伤，包括杯状细胞丢失、紧密连接破坏以及细胞因子介导的强烈炎症反应。更为关键的是，研究团队首次证实PS-NPs能够直接损伤肠道神经系统（ENS），破坏神经递质平衡与机械感觉信号传导，为理解纳米塑料的肠道毒性提供了全新的机制性视角。
相关研究成果以“Enterohepatic Circulation of Polystyrene Nanoplastics Promotes Intestinal Inflammation by Impairing Enteric Neurons”为题于2026年7月8日发表在《ACS Nano》上。
【纳米塑料的“肝-胆-肠”再循环通路】
作者首先对所用纳米塑料进行了系统的理化性质表征。扫描电子显微镜显示颗粒呈均匀球形，动态光散射测得100 nm颗粒的水合直径为108.1±5.8 nm，1 μm颗粒为1075.6±2.6 nm，与标称尺寸高度一致。荧光标记后表面电荷由负转正，确认表面修饰成功。荧光泄漏实验表明，在模拟胃液和肠液中泄漏率仅为1.1%至1.9%，证实荧光标记在胃肠环境中具有良好的稳定性。随后，研究通过灌胃和尾静脉注射两种途径评估了荧光标记PS-NPs的体内分布。结果显示，无论何种暴露方式，PS-NPs均广泛分布于多个器官，且在肝脏中呈现显著蓄积，胆囊中尤为突出。提示PS-NPs可能被肝脏摄取、储存于胆囊、随后经胆汁排出。为排除血液循环的干扰，研究团队建立了“Zombie”小鼠模型——通过跨心脏灌注去除循环血液并进行全身固定，在保留血管结构的同时消除细胞生物活性。结果显示，缺乏主动生理活动时，PS-NPs无法通过肝胆系统进入肠道区域，证实肝胆途径对PS-NPs的再分布是一个依赖肝脏主动摄取的生理过程。
图1 PS-NPs的胃肠吸收和肝胆排泄
为验证胆汁排泄在肠肝循环中的作用，研究人员在尾静脉注射PS-NPs前给予奥曲肽以抑制胆汁分泌。结果显示，奥曲肽处理1小时后，胆囊中PS-NPs蓄积增加而结肠中蓄积减少（图1A、C-E）；随后12小时内胆囊荧光强度持续高于对照组（图1A、D），提示胆囊分泌功能恢复后PS-NPs通过胆汁持续清除。免疫荧光共定位分析显示PS-NPs与肝脏F4/80标记的巨噬细胞存在显著的空间共定位（图1F），提示肝巨噬细胞可能参与PS-NPs的识别、摄取及随后的胆汁排泄。上述结果共同揭示了纳米塑料在体内的“肝-胆-肠”再循环模式：肠道吸收的PS-NPs被肝脏捕获后经胆汁重新排入肠腔，可能经历反复的局部暴露。
【慢性暴露破坏肠道屏障结构与功能】
为进一步评估慢性PS-NPs暴露对肠道完整性的影响，小鼠经饮水持续暴露6周（图2A）。组织学检查显示，PS-NPs暴露引起结肠明显的炎症病理改变——H&E染色可见黏膜结构破坏、绒毛紊乱及大量炎症细胞浸润（图2C）。ELISA定量分析证实结肠组织中TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-1β等关键促炎细胞因子显著升高（图2D）。与此同时，PAS染色显示杯状细胞数量显著减少（图2E），提示构成上皮化学屏障的黏液层受损。Western blot分析表明紧密连接蛋白ZO1和CLAUDIN1表达显著下调（图2G、H），反映上皮物理屏障功能障碍。通过Caco-2细胞单层屏障模型的体外验证，进一步证实PS-NPs可直接损伤肠上皮屏障功能——跨上皮电阻（TEER）随暴露时间延长显著下降（图2I），ZO1、OCCLUDIN和CLAUDIN1表达水平均显著下调（图2J、K）。上述发现表明，慢性PS-NPs暴露同时破坏了黏液屏障和上皮屏障，并激发局部炎症反应，形成一个自我强化的恶性循环，逐步损害肠道屏障功能。
图2 慢性PS-NP暴露会破坏肠道屏障结构并诱导炎症反应
【转录组与代谢组揭示机械传导与神经相关通路紊乱】
为阐明PS-NPs诱导肠道损伤的分子机制，研究对结肠组织进行了RNA-seq分析。GO分析显示差异表达基因显著富集于肌肉收缩调控和细胞骨架组织等生物学过程（图3A）。KEGG通路分析进一步揭示了细胞骨架调控、黏着斑和机械敏感离子通道活性等相关通路的过度代表（图3B）。Masson三色染色验证了转录组提示的结构重塑——PS-NPs暴露显著增加了结肠组织中胶原纤维的沉积（图3C、D）。Western blot证实Collagen I蛋白表达显著上调（图3E、F），进一步支持ECM积累和纤维化样组织重塑的发生。
图3 转录组分析可识别PS-NP改变的机械转导和ECM相关途径
16S rRNA测序分析显示，PS-NPs暴露导致肠道菌群β多样性发生明显分离（图4A）。肠道微生物健康指数（GMHI）显著降低（图4B），而微生物失调指数（MDI）显著升高（图4C）。物种水平分析发现Ligilactobacillus murinus、Muribaculum gordoncarteri和Limosilactobacillus reuteri显著增加，而Brotolimicola acetigens显著减少（图4D）。非靶向代谢组学分析显示大量代谢物发生显著变化（图4E）。值得注意的是，KEGG富集分析显示差异代谢物显著富集于神经活性配体-受体相互作用、谷氨酸能突触、逆行内源性大麻素信号等神经相关通路（图4F）。O2PLS整合分析揭示了菌群与代谢物之间的强关联模块（图4G）。其中，微生物来源的HMG-CoA还原酶抑制剂美伐他汀与多个差异微生物类群显著相关，且在PS-NPs暴露后丰度显著增加（图4H、I）。
图4 代谢组学分析揭示PS-NP诱导的神经相关代谢紊乱
【纳米塑料诱导肠道神经元损伤】
整合转录组与代谢组分析结果后，研究进一步检测了结肠ENS中关键神经调节标志物的变化。免疫荧光分析显示，PS-NPs暴露后血管活性肠肽（VIP）——抑制性运动神经元的关键标志物——荧光面积显著减少（图5A、B）。鉴于VIP在抑制性神经肌肉传递中的核心作用，其耗竭提示平滑肌舒张功能受损，是肠道炎症和运动障碍相关肠神经元损伤的典型特征。相反，酪氨酸羟化酶（TH）——儿茶酚胺合成的限速酶——在PS-NPs暴露组织中荧光强度显著增加（图5C、D）。TH的异常上调反映了局部交感神经信号增强，已知可加剧黏膜缺血、氧化应激和免疫失调。PIEZO1——一种富集于胆碱能肠神经元的机械敏感离子通道——在PS-NPs暴露后荧光强度显著降低（图5E、F），表明ENS神经元的机械传导能力受损。
图5 Janus类竹纤维的结构和摩擦电学特性
共定位分析显示，PS-NPs与PIEZO1和VIP在结肠组织中存在明显的空间共定位，而与TH的共定位不明显（图6A-C）。分子对接分析进一步证实，PS-NPs对PIEZO1和VIP的结合亲和力强于TH（图6D-F）。美伐他汀与上述神经相关蛋白的分子对接同样显示出对PIEZO1和TH的强结合亲和力（图6G-I），提示菌群来源的代谢物也可能通过与神经调节蛋白的相互作用影响ENS稳态。
图6 PS-NP和美伐他汀与肠神经元标记物的相互作用
【PS-NPs在炎症条件下干扰肠道屏障与ENS恢复】
为探究菌群相关代谢物在纳米塑料诱导肠道损伤中的作用，研究建立了抗生素处理的DSS结肠炎模型（图7A、8A）。在DSS炎症进展模型中，PS-NPs暴露加重了DSS诱导的炎症性消耗——体重显著降低（图7B），组织学损伤更严重（图7C、E），杯状细胞减少（图7D）。FITC-葡聚糖通透性检测显示肠道通透性显著增加（图7F），紧密连接蛋白ZO-1、OCCLUDIN和CLAUDIN1表达下调（图7G、H）。
图7 PS-NPs对DSS诱导结肠炎发育过程中雄性小鼠肠道屏障恢复的影响及美伐他汀干预
在DSS炎症恢复模型中，PS-NPs组和PS-NPs+美伐他汀组表现出更显著的体重下降（图8B）、更严重的组织学损伤（图8C、E）和杯状细胞减少（图8D）。值得注意的是，美伐他汀单独治疗组在恢复阶段表现出部分组织损伤缓解趋势（图8C、E）。肠道通透性方面，PS-NPs组和PS-NPs+美伐他汀组仍显著升高，而美伐他汀组显著低于对照组（图8F），提示美伐他汀可能对肠道屏障修复具有有益作用。在肠道运动功能层面，PS-NPs暴露延长了结肠珠排出时间（图9B、D），进一步证实了肠神经元损伤的功能后果。
图8 PS-NPs对DSS诱导结肠炎恢复期雄性小鼠肠道屏障恢复的影响及美伐他汀干预
图9 PS-NPs对DSS诱导结肠炎发育和恢复过程中雄性小鼠肠道蠕动的影响以及美伐他汀干预的参与
全文总结：
综上所述，该研究揭示了一条以“肝-胆-肠”再循环为核心的纳米塑料持续暴露模式。被吸收的纳米塑料经肝脏摄取后随胆汁重新排入肠腔，形成持续的肠道再暴露过程。在此过程中，PS-NPs持续破坏肠道黏液屏障和上皮紧密连接结构，增加其与肠道神经系统直接相互作用的机会；通过干扰机械感觉信号和神经化学稳态，诱导ENS损伤和肠道运动功能障碍。肠道运动减慢又可能延迟PS-NPs的粪便排泄，增强其肠道滞留和重吸收，最终促进其重新进入肝胆循环——形成一个“肠道损伤-神经元功能障碍-排泄延迟-再暴露”的自我放大循环。这一机制不仅拓展了当前对纳米塑料毒性的认知，更提示体内循环通路、肠道神经系统异常以及肠道运动功能改变，可能是决定纳米塑料长期毒理学效应的关键因素。鉴于纳米塑料在环境中的普遍存在，该研究进一步强调了慢性暴露可能对胃肠道稳态和神经功能产生持续不良影响的潜在风险。
参考资料：
https://doi.org/10.1021/acsnano.6c00685
来源：EngineeringForLife
声明：仅代表作者个人观点，用于研究用途，作者水平有限，如有不科学之处，请在下方留言指正！
10个月宝宝每天需要喝多少奶粉？
