徐州医科大学附属医院CAR-T治疗难治性重症肌无力机制研究在《Science》子刊发布

重症肌无力（MG）是一种由B细胞功能异常导致的自身免疫性疾病，其中10%-20%的患者对传统治疗无效，发展为难治性病例，长期面临治疗困境。为了攻克这一临床壁垒，研究团队创新性地设计了靶向BCMA/CD19的双靶点CAR-T细胞，并在多种免疫抑制剂或生物制剂无效的“超难治性”重症肌无力患者中进行了临床治疗评估。

该研究首次系统报道了BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法在6例难治性重症肌无力患者中长达一年的安全性与疗效数据，并深入揭示了治疗后的免疫重塑机制。研究结果显示，所有入组患者仅出现1级细胞因子释放综合征，治疗安全性良好。治疗后观察到深度B细胞清除、致病性乙酰胆碱受体抗体持续下降及临床症状显著改善。至6个月时，5例患者实现无药缓解 (Drug-free remission)，且疗效持续至12个月随访结束。

研究进一步通过Olink蛋白质组学分析显示， CAR-T细胞输注后多种细胞因子包括与增强CAR-T细胞迁移、减少耗竭及提升细胞毒性作用相关的关键因子（CXCL9、CXCL10、TNFRSF9、IL-8、IL-10和IFN-γ）呈现渐进性升高趋势；抗炎介质、负性调控因子及T细胞活化标志物（LILRB4、LAG3、NFATC3、CD83、CD28）显著上调，而促炎分子（TREM1、SLAMF1）则明显下调，免疫系统恢复正常平衡状态。

研究还动态观察了CAR-T细胞输注后对B功能的影响，发现重建后的B细胞主要表现为初始表型，并且CD24high CD38high 过渡性Breg细胞上调，记忆性B细胞、年龄相关性B细胞、浆母细胞及浆细胞下调；反映B细胞活化/抗原提呈标志物（OX40L、CD70、CD80、CD86和CD83）下调，促炎因子（IL-6和GM-CSF）下调，抑炎因子（IL-10）上调。研究发现，CAR-T细胞输注后T细胞功能同样发生显著改变，其中最显著的特征是CD4/CD8 T细胞比例出现倒置；在B细胞删除期，CD8+ T细胞的关键细胞毒性效应分子（包括IFN-γ、CD107a、穿孔素和颗粒酶B）上调，而B细胞重建后这些标记大多下降，但IFN-γ保持持续升高水平；相比之下，CD4+T细胞在B细胞缺失时呈现抗炎特征，表现为IL-10表达增加和促炎细胞因子（IL-6、IFN-γ和TNF-α）水平降低，这些细胞因子在B细胞重建期间逐渐恢复；此外，研究还发现T细胞激活标记（CD25、CD69、CD27）和抑制受体（TIGIT、Lag3、PD-1）中，CD27的动态变化最显著，在B细胞删除期间于CD4+和CD8+T细胞表面表达显著增强，并在B细胞重建后下降。

此外，研究借助单细胞测序技术，系统阐释了1例复发患者CAR-T治疗后外周血和骨髓中免疫细胞及细胞通讯变化，并首次发现年龄相关B细胞（ABCs）中FCRL5分子表达上升与疾病复发相关，并且在新发MG以及使用利妥昔单抗治疗后复发的患者中同样上调，提示该分子可作为潜在干预新靶点。

BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞疗法安全性良好，且疗效显著，患者症状得到持久改善、致病性抗体转阴且完全停药。CAR-T细胞治疗后患者出现“免疫重置”，主要表现为致病性免疫细胞清除，以及初始细胞的重建，免疫系统恢复稳态与功能。然而，1例患者出现临床症状的复发，提示医患双方需要协同建立长期随访机制，通过定期临床评估与生物标志物监测实施疾病动态管理，为复发预警和精准干预提供依据。

该研究中，徐州医科大学附属医院黄小雨博士、张周傲医师、刘丹博士为论文共同第一作者，崔桂云教授、施明教授、张勇教授为共同通讯作者。

研究团队自2023年采用BCMA/CD19双靶点CAR-T细胞治疗方案，已完成对60余例难治性重症肌无力患者的临床干预，相关成果包括：报道国际首例双特异性CAR-T治疗MG案例，已被《中国重症肌无力诊断和治疗指南（2025版）》收录为参考文献（J Neurol. 2024;271(7):4655-4659. PMID: 38602546）；报道国际首项双特异性CAR-T治疗难治性重症肌无力Ⅰ期临床研究（柳叶刀子刊EClinicalMedicine. 2025;90:103621. PMID: 41245531 ）；发表CAR-T治疗自身免疫性疾病前沿进展重磅综述（J Autoimmun. 2025;157:103495.PMID: 41138647）。

目前，该研究团队正在开展双靶点CAR-T治疗难治性重症肌无力II期临床研究，同时围绕FCRL5这一靶点设计新的CAR-T，并策划和开展新的基础和临床研究，为复发患者提供更精确治疗方案。