IF 52.7!恭喜南京医科大学胡志斌校长!国产顶刊《STTT》揭秘先心病“母体胆固醇缺乏”新机制~

药物降脂致心缺陷：为验证人群发现的因果关系，研究人员采用两种叶酸代谢干扰药物处理怀孕母鼠：甲氨蝶呤（抑制二氢叶酸还原酶）和磺胺嘧啶（抑制肠道菌群叶酸合成）【图2A】。结果显示，药物处理成功降低了孕鼠血清及胚胎神经管的叶酸水平【图2C-F】，并直接导致子代神经管缺陷发生率显著升高：对照组仅为1.8%，甲氨蝶呤组升至16.5%，磺胺嘧啶组达14.2%【图2G】，证实孕期母体叶酸短期缺乏即可严重干扰胚胎神经管闭合过程。

对86例神经管缺陷患儿的全基因组测序显示，叶酸代谢关键基因MTHFR的功能性突变（C677T）与疾病高度相关。

该突变在人群中携带率较高，在两个独立出生队列验证中均显示，携带者神经管缺陷风险为正常人群的2.8~3.5倍。

构建携带同源突变的Mthfr基因敲入小鼠模型证实，该突变导致MTHFR酶活性显著下降【图3C】，纯合突变小鼠胚胎神经管及胚胎组织中叶酸水平降低约70%【图3D】，28%的新生纯合突变小鼠出现脊柱裂、无脑畸形等神经管缺陷表型【图3F-H】。

核心机制在于突变体神经上皮细胞增殖能力显著受损，导致神经褶闭合延迟、融合失败【图3J, K】。

单细胞测序分析发现，突变体神经上皮细胞中胚胎发育关键通路Wnt/β-catenin的活性显著抑制【图4A, B】，该通路的信号传导高度依赖叶酸介导的DNA甲基化修饰：

破坏信号接收微环境：神经上皮细胞顶端的肌动蛋白骨架是维持Wnt信号极性的结构基础，叶酸缺乏导致骨架紊乱、极性丧失，信号传导效率大幅下降【图4G-J】。

β-catenin可直接结合神经管闭合关键转录因子Pax3的启动子调控其表达，最终形成“叶酸缺乏→骨架紊乱→Wnt信号减弱→Pax3表达下降→神经管闭合缺陷”的完整致病链条【图4E, F】。

“挽救实验”显示，给携带Mthfrᶜ⁶⁷⁷ᵀ突变的怀孕母鼠补充高剂量5-甲基四氢叶酸后，纯合突变子代小鼠的神经管缺陷发病率从28.3%大幅降至6.9%【图5C】。

补充5-甲基四氢叶酸不仅恢复了胚胎神经管的叶酸水平【图5B】，还同步提升了神经上皮细胞的增殖活性【图5D, E】、恢复了Pax3和β-catenin的表达【图5F, G】，并修复了肌动蛋白骨架的极性排列【图5H, I】。