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Nature Aging |南京大学医学院/南京鼓楼医院郭保生教授、蒋青教授以及陈响副研究员:运动通过骨骼肌外泌体改善阿尔茨海默病认知障碍

2026-03-25 13:54:39

长期以来，在人们的认知中，规律运动不仅强身，更能健脑。尤其是在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的预防和延缓方面，运动的效果已被大量研究证实。但一个根本性的问题一直悬而未决：即，运动时四肢的肌肉究竟是通过什么“信号”，告诉遥远的大脑“请你更健康一点”？

2026年3月2日，南京大学医学院/南京鼓楼医院郭保生教授、蒋青教授以及陈响副研究员团队在Nature Aging在线发表题为“Exercise alleviates cognitive dysfunction in Alzheimer’s disease mice via skeletal muscle-derived extracellular vesicles that enhance plaque clearance by microglia”的研究成果，首次证实：运动诱导的骨骼肌来源细胞外囊泡（SKM-EVs）及其携带的关键微RNA—miR-378a-3p，是介导肌肉运动与大脑认知改善的核心“信使”。该研究不仅阐明了运动通过“肌肉-大脑”轴调控小胶质细胞、清除β -淀粉样蛋白（β - Amyloid plaques, A β）的全新机制，更为开发“模拟运动”的阿尔茨海默病治疗策略提供了极具潜力的新方向。

研究团队对APP/PS1阿尔茨海默病小鼠进行了为期4周的游泳训练。结果发现，运动后的AD小鼠不仅认知能力显著改善，更关键的是，他们观察到了疾病相关小胶质细胞（Disease associated microglia, DAM）的激活。进一步的实验证实了运动所带来的认知功能的改善依赖于小胶质细胞的激活。

既然大脑受益于运动，而负责执行的又是大脑自身的细胞，那运动的信号是如何从肌肉传到大脑的呢？研究团队通过对运动后的小鼠骨骼肌进行了测序，发现了与细胞外囊泡（Extracellular vesicles, EV）合成与分泌相关的生物学过程。并通过骨骼肌的离体锻炼模型和骨骼肌特异性CD63-GFP报告小鼠证实了该作用。有趣的是，这些带有绿色荧光的肌肉来源EVs，成功穿越了血脑屏障，抵达了大脑皮层和海马，并且被小胶质细胞摄取。进一步实验证实，直接给AD小鼠注射“运动后的肌肉EVs”（EX-SKM-EVs），就足以模拟运动的效果，显著改善认知。反之，用靶向肌肉的纳米药物特异性阻断运动诱导的EV分泌，运动的益处则随之消失。

EVs里装满了各种分子，究竟是哪一位“关键先生”在发挥作用？研究通过对运动后SKM-EVs进行深度测序，经过层层筛选，结合组织表达特异性分析，miR-378a-3p脱颖而出。进一步的实验中，只有miR-378a-3p在运动后的肌肉和其EVs中均持续高表达。当研究者直接将miR-378a-3p的激动剂注入AD小鼠海马，或者通过肌肉特异性AAV病毒过表达肌肉中的miR-378a-3p，均能有效提升认知功能并激活DAM。

那么，miR-378a-3p是如何让DAM变强的？通过转录组测序和一系列精细的代谢分析，团队发现：miR-378a-3p能够调控小胶质细胞的脂质代谢。它通过靶向抑制p110α（PI3K激酶的催化亚基），进而调控下游AKT-GSK3β-FoxO1信号通路，最终解除了对脂蛋白脂肪酶（LPL）的抑制。这一连串反应的结果是：小胶质细胞内的ATP生成增加。简单来说，miR-378a-3p为“清洁工”小胶质细胞提供了更多的能量供应，使其能够更高效地进行吞噬和清理工作。

对于早期或遗传性AD患者，以及因衰老、肌无力而无法进行有效运动的老年人来说，一个诱人的问题是：能否绕过运动本身，直接补充这个“有益信号”？研究团队迈出了关键一步，通过构建了过表达miR-378a-3p的C2C12肌管细胞并收集其分泌的EVs，相当于在体外制造出“运动模拟版”的肌肉EVs。当把这些EVs注射给AD小鼠后，小鼠获得了与运动相当的认知改善。