肌萎缩性侧索硬化(ALS)在遗传和临床上是异质性的，但趋同的致病机制仍未明确。
2026年3月11日，南京医科大学郭兴、刘妍、陈盼盼共同通讯在Neuron（IF=15.3）在线发表题为“Targeting PGAM5-driven mitochondrial integrated stress response slows ALS progression across subtypes”的研究论文。该研究发现磷酸甘油酸变位酶5（PGAM5）驱动的线粒体整合应激反应（mtISR）是ALS的共性致病通路，并进一步证实靶向干预PGAM5可有效延缓多种ALS亚型的疾病进展。这为开发针对ALS的跨亚型广谱疗法提供了全新靶点与思路。肌萎缩侧索硬化(ALS)是一种致命的神经退行性疾病，其特征是运动神经元(MNs)的进行性退化，最终导致肌肉萎缩、瘫痪和呼吸衰竭。虽然约10%的病例是家族性的(fALS)，由40多个基因突变引起，包括SOD1、TARDBP、FUS、VCP和C9ORF72，大多数病例是散发性的(sALS),可能是由衰老、环境暴露和细胞应激的综合作用引起的。尽管在绘制ALS的遗传和分子景观方面取得了进展，但仍没有有效的治疗方法。一个主要挑战是疾病的异质性，这使得确定亚型之间共有的致病驱动因素的努力变得复杂。
线粒体综合应激反应(mtISR)已成为将线粒体功能障碍与更广泛的细胞适应联系起来的中心途径。线粒体协调应激感应，并将损伤信号传递到胞质溶胶和细胞核。在线粒体损伤后，蛋白酶OMA1切割DAP3结合细胞死亡增强剂1 (DELE1)，激活血红素调节抑制物(HRI)激酶途径。 导致真核起始因子-2α (eIF2α)磷酸化和激活转录因子4 (ATF4)诱导。虽然mtISR已被证明在生理条件下维持线粒体稳态方面发挥适应性作用，但控制其异常激活、持久性和疾病背景下功能后果的分子机制和调节节点仍未得到很大程度的解决。
机理模式图（图源自Neuron ）
该研究通过CRISPR-Cas9筛选确定磷酸甘油酸变位酶-5 (PGAM5)是ALS发病机制的常见介质。PGAM5通过金属肽酶OMA1在Ser223和Ser237的去磷酸化激活线粒体整合应激反应(mtISR)，从而驱动神经肌肉接头中断和运动缺陷。研究发现PGAM5是一种含缬蛋白(VCP)的底物，在散发性ALS患者的脊髓、散发性或家族性ALS的人类脊髓器官样细胞以及ALS小鼠模型中持续升高。通过选择性抑制剂(TAT-PO1)破坏PGAM5OMA1相互作用或用替米沙坦对PGAM5进行药理学抑制，抑制mtISR激活，并通过以不同于翻译起始因子2B (eIF2B)激活的方式重塑mtISR输出来改善ALS相关表型。这些发现将PGAM5确立为ALS亚型间的一个趋同且可操作的治疗靶点。本研究的通讯作者为南京医科大学基础医学院郭兴教授、药学院刘妍教授、药学院陈盼盼教授；郭兴教授课题组的博士后郑志隆、博士研究生杨王菊、博士研究生陈震、药学院陈盼盼教授、刘妍课题组博士研究生陶梦丹为该研究的共同第一作者。https://www.cell.com/neuron/fulltext/S0896-6273(26)00086-3
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