文献发表 | 南京工业大学董晓臣、邵进军团队联合南洋理工大学陈鹏《AFM》:电荷转移复合物实现光热/铁死亡协同肿瘤治疗与光声成像监测

《Advanced Functional Materials》（IF=19.0）近日，南京工业大学董晓臣教授、邵进军教授团队联合南洋理工大学陈鹏教授团队在其上发表了题为“Electrostatic Reinforcement of NIR-II Charge-Transfer Complexes for Durable Phototheranostics”的研究成果。该研究创新性地提出“静电增强 NIR-II 电荷转移复合物”策略，通过构建 FBDF4NMe 与 F4TCNQ 共组装的 FBDFCTC 纳米平台，实现了光声成像引导的肿瘤光热/铁死亡协同治疗。在 4T1 肿瘤小鼠模型中，该平台实现了肿瘤的完全消融且无复发，同时具有良好的生物安全性。本研究首次通过静电增强的电荷转移复合物设计，实现了稳定的 NIR-II 光热性能与铁死亡协同治疗，结合光声成像实时监测，为肿瘤的精准诊疗一体化提供了创新策略，展现出良好的临床转化前景。

当前肿瘤光热治疗面临的核心挑战在于 NIR-II 光热剂的光稳定性差、光热转换效率不足以及传统电荷转移复合物（CTC）在肿瘤微环境中易解离导致疗效衰减。传统 CTC 通常依赖弱的范德华力或 π-π 堆积作用稳定，在富含谷胱甘肽（GSH）和半胱氨酸（Cys）的还原性肿瘤微环境中，给体-受体间的电荷转移状态容易被破坏，导致 NIR-II 吸收大幅下降，光热性能难以持久。单一光热治疗仍面临肿瘤细胞热耐受和微环境异质性导致的疗效不足问题。研究表明，强亲电性分子 F4TCNQ 可高效消耗细胞内 GSH 和 Cys，打破肿瘤氧化还原稳态，触发铁死亡，与光热治疗形成协同增效，是极具潜力的治疗靶点。因此，如何在肿瘤微环境中实现 CTC 结构的稳定强化，使其兼具持久 NIR-II 光热性能和 GSH/Cys 消耗能力，同时整合光声成像实时监测功能，对于突破肿瘤治疗瓶颈、实现精准诊疗具有重要科学意义。

本研究设计并构建了一种基于 FBDF4NMe（给体）与 F4TCNQ（受体）静电增强型电荷转移复合物的纳米平台，用于肿瘤的 NIR-II 光声成像引导光热/铁死亡协同治疗。在 4T1 肿瘤小鼠模型中，经尾静脉注射后，该系统借助增强渗透滞留（EPR）效应实现肿瘤部位高效富集。在 1064 nm 近红外激光辐照下，该系统实现高效光热转换，快速升高肿瘤局部温度；同时，在肿瘤还原性微环境中，强亲电性的 F4TCNQ 组分选择性消耗细胞内 GSH 和 Cys，打破肿瘤氧化还原稳态，下调铁死亡关键调控蛋白表达，触发外源性铁死亡通路。这种光热/铁死亡协同机制突破肿瘤抗氧化防御阈值，通过累积性氧化损伤与线粒体膜电位下降，实现高效肿瘤细胞杀伤。此外，FBDFCTC NPs 强而稳定的 NIR-II 吸收特性使其可作为优异的光声成像造影剂，实现对肿瘤部位药物蓄积、血管网络与治疗响应的实时三维监测。本研究在单一纳米平台上同步实现了持久光热性能、肿瘤微环境响应性氧化应激放大以及多模态成像监控，为肿瘤的精准诊疗一体化提供了创新设计范式与实践路径。

本研究展示了 FBDFCTC NPs 的制备与表征过程及其优异的光热性能。研究人员通过纳米沉淀法成功构建了 FBDFCTC NPs，Zeta 电位测试表明，FBDFCTC NPs 具有更高的胶体稳定性。紫外-可见吸收光谱显示，与 FBDF4NMe NPs 相比，FBDFCTC NPs 在 1064 nm 处的吸收强度显著增强，且电子顺磁共振（EPR）谱证实了其电荷转移复合物的形成。在 1064 nm 激光照射下，FBDFCTC NPs 表现出快速且显著的升温效应，光热转换效率高达 56.3%，明显优于 FBDF4NMe NPs 和水，且浓度和功率密度依赖性的温度升高呈现出良好的线性关系。更为重要的是，经过多次激光开关循环后，FBDFCTC NPs 的升温性能和紫外-可见吸收光谱均未发生明显变化，展现出优异的光热稳定性和耐久性。

本研究系统评估了 FBDFCTC NPs 的 NIR-II 光声成像性能及其在体内的肿瘤富集与光热效果。在 4T1 肿瘤小鼠模型中，经尾静脉注射 FBDFCTC NPs 后，肿瘤部位的光声信号呈现时间依赖性增强，从 3 小时开始显著上升，至 9 小时达到峰值，表明 NPs 通过 EPR 效应实现了高效的肿瘤被动靶向富集。基于高信噪比的光声信号，研究进一步实现了肿瘤血管网络的高分辨可视化，并通过三维光声重建精确勾勒出肿瘤形态，为精准定位提供了结构依据。在随后的光热治疗中，于注射后 9 小时给予 1064 nm 激光照射，NPs 组小鼠肿瘤部位温度在 5 分钟内迅速上升至 55.9°C，显著高于 PBS 对照组，证实了其卓越的体内光热转换能力，兼具优异的光声成像引导能力和强大的光热治疗性能。

本研究展示了 NPs 在 4T1 肿瘤小鼠模型中的体内抗肿瘤治疗效果及生物安全性评估。研究人员将荷瘤小鼠随机分为三组，通过尾静脉注射相应制剂后，对激光组给予 1064 nm 照射。结果显示，NPs + Laser 在治疗第 3 天即实现肿瘤完全消融，且在为期 15 天的观察期内未见复发，肿瘤重量显著低于其他对照组，证实了其卓越的光热治疗效果。所有组别小鼠的体重均未出现明显下降，表明该治疗策略具有良好的全身耐受性。H&E 染色显示，仅 NPs + Laser 组的肿瘤组织呈现严重的组织破坏和形态学崩解。此外，血清生化指标检测结果均在正常范围内，进一步证实了该系统优异的体内生物相容性和安全性。本研究通过静电增强策略构建了稳定的 NIR-II 电荷转移复合物纳米平台，成功实现了光热治疗与铁死亡的协同增效及光声成像引导的肿瘤精准诊疗，为开发结构稳定、功能集成且安全持久的肿瘤诊疗系统提供了创新范式。