南京理工大学李斌栋/王定海团队在膦自由基手性记忆研究方面取得进展

手性是自然界的基本属性，手性分子在医药、农药和材料科学等领域至关重要。通过自由基途径构建手性中心极为困难，因为自由基中间体通常构型不稳定，极易发生“伞型翻转”而导致消旋，这一直是困扰化学界的难题（图1a）。近日，我校李斌栋和王定海研究团队在《德国应用化学》上发表了一项突破性研究成果。他们巧妙地利用取代基的诱导效应，显著提高了磷中心自由基的构型翻转能垒，从而在自由基反应过程中成功地“冻结”了其手性信息，实现了从手性前体到产物的高立体选择性转化。

图1.手性记忆的磷中心自由基转化反应

核心创新：理论指导实验，调控自由基稳定性。

研究团队首先通过密度泛函理论（DFT）计算发现，磷中心自由基的锥形翻转能垒与其所连取代基的电负性密切相关。当磷原子上连接高电负性的氧原子或烷氧基时，其翻转能垒可从三苯基膦自由基阳离子的约5 kcal/mol大幅提升至18.5 kcal/mol以上（图1b）。这一能垒足以使其在发生常见自由基转化前保持构型不变。

基于这一深刻认识，团队以工业上成熟易得的手性H-次膦酸酯为起始原料，发展了一系列立体专一的自由基反应，具备以下独特优势：

广泛的底物适用性：反应成功兼容了从单取代到四取代的各类烯烃，高效构建了包含一级、二级乃至三级C(sp³)-P键的P-手性化合物，产率最高可达99%，手性专一度（es）超过99%。

多样的反应模式：除了烯烃的氢膦酰化反应，该方法还成功拓展至分子内芳基膦酰化、与异氰酸酯的膦酰化环化反应以及芳基迁移反应（图1c），充分展示了其合成潜力的广度。

克服经典方法的局限：该自由基策略有效弥补了传统Arbuzov反应的不足，能够在温和、中性条件下构建空间位阻较大的C-P键，而这些在经典方法中往往难以实现或会导致严重的消旋。

复杂分子的后期修饰：该策略被成功应用于多种药物（如奥沙普秦、塞来昔布衍生物）、生物活性分子和液晶分子的后期官能团化，证明了其在复杂分子修饰中的强大功能。

这项研究首次系统地展示了通过调控取代基的电负性来增强杂原子自由基手性记忆的普适性策略。它不仅为P-手性化合物的合成提供了一个高效、通用的工具箱，更提出了一种可以推广至其他碳中心或杂原子中心自由基反应的设计原则。该工作为开发更多立体专一的自由基反应、推动不对称合成领域的发展开辟了新的方向。`

相关成果以“Enhancing Memory of Chirality in Phosphorus-Centered Radicals by Inductive Deceleration of Pyramidal Inversion”为题，发表于期刊《德国应用化学》：Angew. Chem. Int. Ed. 2026, 65, e1061158.（文章链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.1061158）。