让细菌只杀癌、不伤人!南京大学医学院吴锦慧教授【AdvancedMaterials】改写肿瘤细菌疗法
- 2026-05-01 08:06:29
让细菌只杀癌、不伤人!南京大学医学院吴锦慧教授【AdvancedMaterials】改写肿瘤细菌疗法
吴锦慧 南京大学医学院教授 
光动力治疗能杀肿瘤，也能带出一定免疫效应，但很多时候这股免疫信号很快就被肿瘤微环境压下去了，尤其是高GSH状态和免疫抑制性巨噬细胞一起存在时，PDT既不够“狠”，也不够“久”。本研究想做的不是单纯把光敏剂装进纳米颗粒里，而是借助黄酮类天然产物黄芩素，一边削弱肿瘤抗氧化防线、放大PDT，一边推动巨噬细胞向M1表型转化，让肿瘤细胞死亡和微环境重塑两条线同时往前走。 真正限制肿瘤细菌治疗往前走的，很多时候不是“能不能杀瘤”，而是“能不能只在肿瘤里活”。一旦细菌在肝脾等正常器官持续定植，安全性就会很快成为硬伤。本研究抓住了一个很关键但过去少有人真正做透的点：把细菌的生长依赖，锁在肿瘤微环境里更丰富的dTMP上，再进一步叠加腺苷降解模块，让这套系统既更会找瘤，也更会改造肿瘤里的免疫抑制状态。 本研究的核心价值，在于把“肿瘤特异性增殖”与“局部腺苷清除”放进同一株工程化沙门菌里，既提高了细菌治疗的安全选择性，又把原本压制T细胞的腺苷环境改造成更利于抗肿瘤免疫发挥的局部代谢生态。 【研究背景】 细菌治疗肿瘤这条路，概念其实并不新鲜。像沙门菌这类菌株天生就有一定的肿瘤趋向性，还能携带外源模块，在肿瘤里边定植边释放药物或者调节信号，所以这些年一直被看作很有潜力的活体治疗平台。但真正麻烦的地方也很清楚：细菌不是静态药物，而是会在体内继续扩增的活体系统。它如果在肿瘤里活下来当然是优势，可一旦在肝、脾这些正常器官里也持续存在，带来的就不是疗效加分，而是系统炎症、脓肿甚至毒性风险。过去不少策略尝试通过局部给药、表面修饰或者营养缺陷型设计来提升肿瘤选择性，可问题在于，很多被选中的代谢物并不只存在于肿瘤里，正常组织甚至饮食摄入也可能补上这条生长通路，最终让“肿瘤限制性增殖”停留在概念层面。另一方面，哪怕细菌成功进了瘤，肿瘤微环境里高水平的腺苷依旧会让T细胞疲惫、失活，拖住免疫应答的后腿。也就是说，光让细菌进去还不够，更要让它进去之后能改环境。本研究想解决的，正是这两个长期卡点：怎么让工程菌更安全地只在肿瘤里扩增，以及怎么把这种定植优势转化为真正有效的免疫激活。 【设计思路】 作者这篇文章的设计很完整，逻辑也很顺。他们先不是急着往细菌里塞更多治疗模块，而是先处理最基础也最关键的安全问题：删除沙门菌中的thyA，让菌株失去自身合成dTMP的能力，迫使它依赖外源dTMP存活。因为肿瘤组织里核苷酸周转快、坏死裂解多，dTMP相对更丰富，于是这株TK VNP理论上就能在肿瘤中获得生长优势、在正常组织中被限制。安全底盘确认后，作者再往这株菌上接入腺苷脱氨酶模块，把免疫抑制性的ADO转成INO，并进一步比较胞质表达、分泌表达和膜表面锚定三种不同定位方式，看看哪种最适合处理肿瘤外环境中的腺苷。接下来的验证路径也不是简单堆实验，而是围绕这个设计闭环推进：先证明确实存在“肿瘤高dTMP”这一代谢基础，再证实缺陷菌株的体内外选择性、生物分布和安全性；随后验证其腺苷降解能力，再看T细胞与先天免疫细胞能否因此恢复功能；最后进入体内疗效、免疫浸润、耗竭表型以及与PD-1阻断、放疗联用的验证。整个研究不是单点突破，而是从底盘安全、机制生效到治疗协同一层层扣上去的。 
基于胸苷营养缺陷和腺苷代谢的TKA VNP示意图 【研究亮点】 把dTMP依赖性做成工程菌“代谢闸门”，让肿瘤定植与正常组织清除真正拉开差距。在同一安全底盘上叠加腺苷降解模块，不只是让细菌进瘤，更让它有能力改造免疫抑制环境。比较了ADD胞质、分泌和表面锚定三种定位方式，证明分泌型与表面展示型更适合处理胞外ADO。不仅看到了肿瘤抑制，还把CD8+ T细胞激活、耗竭缓解和依赖性验证做得比较扎实。进一步把体系推进到PD-1抗体和放疗联用，说明这不是一株“单打独斗”的工程菌。 【图文解读】 先把生长开关锁在肿瘤更富集的dTMP上 作者先回答了一个根本问题：为什么删掉thyA之后，这株菌还能有机会在肿瘤里活下来？他们先从泛癌和结直肠癌数据出发，看到TYMS及相关通路在肿瘤中整体更活跃，随后又在小鼠肿瘤组织中直接测到dTMP富集，说明“肿瘤高dTMP”并不是想象出来的背景。基于这一点构建出的TK VNP，在没有外源dTMP或胸苷时无法增殖，加回后又能恢复生长，证明这个代谢闸门是有效的。更关键的是，它不仅能消耗肿瘤细胞周围的dTMP，还对高dTMP区域表现出更强趋化，这就把后面的体内肿瘤选择性定植逻辑先立住了。 
FIGURE 1 以肿瘤高dTMP为依据，构建并表征胸苷酸依赖型细菌底盘：TYMS在多癌种中上调，肿瘤组织dTMP富集；删除thyA后，菌株失去内源dTMP合成能力，对外源dTMP/胸苷产生依赖，并表现出对肿瘤细胞dTMP资源的竞争及更强的高dTMP趋化。 安全性提升，不再靠牺牲疗效来换 很多细菌治疗的问题不是不进瘤，而是进了瘤以后在肝脾也赖着不走。作者在这里重点比较了TK VNP和母本VNP的体内分布。结果很清楚：两者在肿瘤里的定植能力基本相当，但TK VNP在肝、脾、肺、肾等正常器官中的负荷明显更低，肿瘤/正常组织靶向指数提升接近一个数量级。再往后看，VNP更容易造成肝脓肿、体重下降、炎症因子升高和高剂量致死，而TK VNP这些问题都显著缓解。这个结果很重要，因为它说明作者不是简单把菌做“弱”了，而是在尽量保留肿瘤定植和抑瘤效果的前提下，把系统毒性压下去了。 
FIGURE 2 TK VNP在保持肿瘤定植的同时，显著降低正常器官负荷并提升肿瘤靶向指数；活体成像、菌落计数、肝组织病理、生存、体重、生化指标和炎症因子共同说明其系统安全性优于母本VNP。 把腺苷清除模块做对位置，效果才真正出来 有了安全底盘之后，作者没有停在“能到肿瘤里”这一步，而是继续问：怎么才能更有效地处理肿瘤外环境里的腺苷？他们把ADD分别做成胞质型、分泌型和膜表面锚定型。结果显示，单纯表达还不够，关键在酶的位置。无论是WB还是酶活检测，都说明这三种构型都做成了，但真正把ADO快速转成INO的，是更贴近胞外底物的分泌型和表面型，尤其sTKA VNP转换速度最快，20分钟内几乎就能完成清除。也就是说，这里不是“加一个酶”这么简单，而是把局部代谢改造这件事真正做到了可用状态。 
FIGURE 3 在TK VNP上引入ADD后，比较胞质表达、分泌表达和表面展示三种定位方式；结果显示TKA VNP均可促进ADO向INO转化，其中分泌型sTKA VNP的转化动力学和选择性最优。 先在体外把T细胞从腺苷压制里拉出来 作者接下来验证的，不是单纯代谢变化，而是这个变化能不能真正转成免疫功能恢复。实验设计很直接：先让不同菌株处理含腺苷培养体系，再用这些条件培养基去刺激T细胞。结果看到，单纯的VNP或TK VNP并不能解除腺苷带来的增殖抑制，但cTKA、sTKA和wTKA都能明显恢复T细胞分裂。进一步看激活和杀伤功能，CD69、CD25、CD44、Granzyme B、TNF-α以及对CT26细胞的杀伤能力也都跟着回升。换句话说，作者这里证明的是：降解腺苷不是一个代谢旁观者事件，而是足以把被压住的T细胞重新推回工作状态。 
FIGURE 4 经TKA VNP处理后的ADO条件培养基可明显缓解腺苷介导的T细胞抑制，恢复T细胞增殖、激活标志物表达、效应分子产生及对肿瘤细胞的杀伤功能。肿瘤内给药后，免疫浸润和耗竭表型都在改 到了体内，作者先用瘤内注射去看这套系统能否真正改写肿瘤局部免疫状态。结果不是只看到肿瘤长得慢了，而是看到一整条链路都在动：TKA VNP处理后，尤其是sTKA和wTKA组，CT26和MC38模型的肿瘤增长都被更明显地压制；肿瘤内INO/ADO比值上升，说明局部代谢环境确实被改了；同时CD4+和CD8+ T细胞浸润增加，IFN-γ、CD44、CD69这些激活指标上升，而TIM-3、PD-1、LAG-3这些耗竭标志下降。再加上CD8去除后疗效明显回落，基本可以说明这类工程菌的核心疗效不是细菌本身直接“顶住”肿瘤，而是通过恢复CD8+ T细胞功能把免疫效应重新拉起来。 
FIGURE 5 瘤内注射TKA VNP后，肿瘤增长受抑，肿瘤内INO/ADO比值升高；同时促进CD4+/CD8+ T细胞浸润与激活，降低TIM-3、PD-1、LAG-3等耗竭表型，且CD8+ T细胞清除会明显削弱治疗效果。 静脉给药依然能把免疫优势带进肿瘤 瘤内注射当然好理解，但真正更接近应用场景的，还是系统给药以后能不能同样起效。作者把TKA VNP改成静脉注射后，看到的结果依旧不错：肿瘤体积下降，生存延长，部分小鼠甚至出现完全回归。更关键的是，疗效提升并没有伴随明显的新毒性，体重和多项血清指标都比较稳定。免疫层面上，肿瘤内CD8+、CD4+ T细胞增加，TNF-α和IFN-γ阳性CD8+细胞上升，而Treg及PD-1、TIM-3、LAG-3阳性耗竭群体下降。这个结果说明，前面建立的“安全定植+腺苷清除”逻辑并不只在局部给药时成立，系统给药时也能把免疫重塑做出来。 
FIGURE 6 静脉注射TKA VNP后，同样可抑制肿瘤生长并延长生存，且未见明显系统毒性；肿瘤内CD8+/CD4+ T细胞及其效应功能增强，而Treg比例和耗竭相关标志物明显下降。联用PD-1和放疗，这个平台的组合价值开始显现 文章最后一步，是看这套工程菌能不能成为联合治疗里的“放大器”。作者分别把sTKA VNP和抗PD-1抗体、以及与放疗联用。结果都很有说服力：和抗PD-1合用后，肿瘤控制和生存都进一步改善，而且有一半小鼠实现了肿瘤清除；与放疗联用时，也比单独放疗更明显地压制了肿瘤生长，而体重没有额外受损。这里的意义不只是“联用更强”，而是说明这株菌通过去除腺苷、缓解T细胞耗竭，可以把原本受免疫抑制限制的治疗方式重新激活，成为一种有明确机制支撑的增敏平台。 
FIGURE 7 sTKA VNP与抗PD-1抗体联用可显著提高治疗响应并改善生存；与放疗联用同样增强抑瘤效果且未增加明显毒性，提示其具备作为联合治疗增敏平台的潜力。【全文总结】 这篇文章真正打动人的地方，不在于它又做出了一株新的工程菌，而在于它把细菌治疗里两个最难绕开的问题放在了一起解决。第一，作者没有回避“安全性”这个老大难，而是用dTMP依赖性把细菌扩增的空间尽量收束到肿瘤里，让TK VNP在保留肿瘤定植和抑瘤能力的同时，明显减轻了正常器官滞留和系统毒性。第二，在这个更安全的底盘上，他们没有只做递送，而是进一步把菌变成了肿瘤局部代谢调控工具，通过ADD模块持续清除腺苷、提升INO/ADO比值，把被抑制的CD8+ T细胞重新激活起来。后面的体内外结果其实都在围绕这一主线展开：T细胞增殖恢复、活化增强、耗竭减轻，最终把单药疗效和联合治疗潜力都推了上去。对工程菌治疗来说，这项工作的价值不是某一个指标做高了多少，而是它示范了一种更像“可转化产品逻辑”的思路——先把活体系统的边界管住，再让它在肿瘤里完成真正有意义的代谢-免疫重塑。 
本文内容仅为学术分享，转载请注明出处。若对原文内容理解有误，请联系后台删除！ END 
吴锦辉教授，现任南京大学医学院教授、博士生导师，长期围绕微生物载体与纳米材料递送体系展开研究，核心关注点不是单纯“把材料送进去”，而是如何把活体工程菌、纳米系统和肿瘤微环境调控真正连成一条可执行的治疗链路。他的研究主线很鲜明：一方面做肿瘤靶向递送与活菌治疗，另一方面持续推进免疫微环境重塑、放疗/免疫治疗协同等方向。结合其公开主页与学术成果来看，这篇文章延续的正是他一贯的思路——先把工程菌的安全边界收紧，再把它变成肿瘤局部代谢和免疫调控的“活体工具”，这也是这项工作最有辨识度的地方。
研究通过Ce6与黄芩素自组装的无载体纳米药，把GSH耗竭、铁死亡放大、ICD诱导和M1巨噬细胞重编程整合到同一体系中，让PDT真正转向持续性光免疫治疗。
FIGURE 4 经TKA VNP处理后的ADO条件培养基可明显缓解腺苷介导的T细胞抑制，恢复T细胞增殖、激活标志物表达、效应分子产生及对肿瘤细胞的杀伤功能。FIGURE 6 静脉注射TKA VNP后，同样可抑制肿瘤生长并延长生存，且未见明显系统毒性；肿瘤内CD8+/CD4+ T细胞及其效应功能增强，而Treg比例和耗竭相关标志物明显下降。FIGURE 7 sTKA VNP与抗PD-1抗体联用可显著提高治疗响应并改善生存；与放疗联用同样增强抑瘤效果且未增加明显毒性，提示其具备作为联合治疗增敏平台的潜力。版权声明
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