IF15.4!常州市第二人民医院&南京医科大学第一附属医院用“国自然”拿下TOP!揭示内皮SEMA3G诱导c-Myc降解抑胶质瘤!

单细胞RNA测序分析显示，SEMA3G在GBM患者ECs中特异性表达且显著下调。TCGA和多个GEO数据集证实，SEMA3G在GBM组织中低表达，且与ECs标志物正相关（图1）。

图1. SEMA3G在GBM患者中的表达谱

GBM患者肿瘤组织和脑脊液中SEMA3G水平均显著降低，提示SEMA3G可能参与GBM进展。

CellChat分析显示，肿瘤细胞是SEMA3G的主要受体细胞。AP标记的SEMA3G直接结合于GBM肿瘤组织，且被NRP2中和抗体阻断（图2）。

图2. ECs来源的SEMA3G抑制体内GBM生长

ECs特异性Sema3g敲除小鼠中，GL261细胞原位移植后肿瘤生长加速，生存期缩短。相反，SEMA3G过表达或重组SEMA3G蛋白处理显著抑制肿瘤生长，延长生存期。

重组SEMA3G蛋白处理GSC07和GSC27细胞，剂量和时间依赖性降低细胞活力和自我更新能力，抑制球体形成。极限稀释实验证实SEMA3G损害GSC干性（图3）。

图3. SEMA3G抑制GSC生长和自我更新

SEMA3G过表达HUVEC的条件培养基同样抑制GSC干性，且该效应被NRP2中和抗体逆转，证实SEMA3G介导ECs-GSC互作。

GSEA分析显示，SEMA3G低表达患者富集c-Myc靶基因。SEMA3G处理GSC细胞后，c-Myc蛋白水平降低，而mRNA水平不变。CHX chase实验显示SEMA3G缩短c-Myc半衰期（图4）。

GO分析提示蛋白酶体通路参与。SEMA3G增加c-Myc泛素化水平，MG-132可逆转SEMA3G诱导的c-Myc下调，证实SEMA3G通过泛素-蛋白酶体途径促进c-Myc降解。