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IF=13.3!恭喜南京医科大学斩获1区TOP!结直肠癌PCD亚型精准分型,破解免疫异质性与治疗耐药难题!

2026-04-10 04:37:08

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生信联创

研究亮点（必看！）

1.创新分类体系：整合凋亡、铁死亡等12种PCD通路，首次提出结直肠癌PCDS分子亚型分类，定义3种特征明确亚型，弥补传统分类未结合PCD通路的缺陷。

2.精准解析耐药亚型：锁定PCDS3为双重耐药亚型（80%患者对化疗、免疫治疗均无响应），阐明其间质化+T细胞功能障碍/排斥核心特征，为临床风险分层提供关键依据。

3.揭示核心驱动机制：通过单细胞和空间转录组分析，发现PCDS3中肿瘤细胞与成纤维细胞的MDK-SDC2配体-受体轴相互作用，是导致T细胞排斥的关键机制。

4.明确靶向药物：经药物重定位和分子对接验证，证实舒尼替尼可高亲和力结合SDC2，为PCDS3亚型患者提供潜在靶向治疗方案。

引言

结直肠癌致死率高，转移性患者5年生存率不足15%，肿瘤分子异质性是治疗耐药的核心原因。现有CMS分类未结合PCD通路与肿瘤微环境，无法精准预测治疗响应；而单细胞和空间转录组技术为解析肿瘤微环境提供了高分辨率，本研究就此整合PCD通路构建新型分子亚型，为攻克结直肠癌耐药提供新策略。

文献解读

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研究概述

该研究纳入1140例结直肠癌患者转录组数据，基于12种PCD通路相关基因，通过NMF聚类鉴定出3种稳定的PCDS亚型；后续结合多组学分析、单细胞 / 空间转录组验证等技术，解析各亚型的基因组、肿瘤微环境及治疗响应特征，最终明确MDK-SDC2轴为PCDS3关键治疗靶点，并验证舒尼替尼的靶向潜力，为结直肠癌精准分型、个体化治疗提供完整方案。

研究目的

该研究旨在揭示胃癌（尤其腹膜转移）的基质活化与空间异质性特征，鉴定巨噬细胞‑成纤维细胞‑肿瘤细胞的空间共定位模式及其功能，定位该模式的核心细胞亚群与关键信号通路，并构建可临床落地的AI病理模型，最终用于胃癌预后分层与精准治疗指导。

研究方法

该研究旨在构建并验证基于PCD通路的结直肠癌PCDS分子亚型分类体系，解析各亚型的基因组、肿瘤微环境、预后特征及治疗响应模式，揭示PCDS3耐药亚型的核心驱动机制并挖掘潜在靶点，同时筛选验证靶向药物，为临床转化提供实验依据。

研究结果

1.结直肠癌中稳健的PCDS识别

通过NMF聚类（k=3）对1140名COAD患者分层，获得303个亚型特异性基因，明确三种生物学独特的PCDS（如图1A、B）；与CMS框架对比显示PCDS1含多种CMS亚型患者、56.15%的PCDS2为CMS2、75%的PCDS3与CMS4重叠（如图1C），功能富集表明三者分别关联 “G2-M 检查点” 等、“p53 通路” 等、“上皮间质转化” 和 “炎症反应”（如图1D），经ArrayExpress和TCGA队列验证，亚型预测结果（如图1E、G）及两队列PCDS与CMS患者比例分布（如图1F、H）与微阵列分类一致，证实PCDS分类稳健。

图1为PCDS的定义与稳健性验证

2.描述PCDS相关的基因改变和临床预后

三个PCDS亚型的PCD通路激活模式不同（如图2A），基因组解析显示：三者MMR基因表达状态和MSI状态差异显著（如图2B、C），PCDS2以pMMR高表达、MSS/MSI-L为主；PCDS1和PCDS3的TMB及新抗原负荷显著高于PCDS2，APC、TP53等基因突变频率在亚型间有显著差异（如图2D-G）；生存分析证实PCDS3预后始终最差（如图2H-J），且在三个独立数据集（GSE17538、GSE33113、GSE39582）中验证。

图2为PCDS遗传特征与临床结局的特征分析

3.确定PCDS在化疗和免疫治疗反应中的特定差异

三个PCDS亚型免疫细胞组成差异显著（如图3A），治疗响应模式不同：PCDS3存在T细胞功能障碍和排斥特征，高表达免疫抑制分子，对免疫治疗无响应率超80%（如图3B-E）；PCDS1免疫治疗应答率最高（超60%）；PCDS2从辅助化疗（ACT）中显著获益（如图3G、J），PCDS1和PCDS3则无ACT获益。

图3为PCDS对化疗/免疫治疗的差异性反应

4.单细胞分析揭示了三种PCDS之间的肿瘤微环境差异

通过NTP算法对GSE200997的COAD患者进行PCDS分型（各5名）（如图4A），单细胞数据分析（49859个细胞）注释出9种主要细胞类型（如图4B、C）；核心发现PCDS3中内皮细胞和成纤维细胞显著富集（如图4D-F），该特征经另一scRNA-seq数据集（GSE178341）验证。

图4为不同PCDS患者体内肿瘤微环境的描述

5.肿瘤细胞与成纤维细胞的细胞间相互作用揭示了PCDS3患者潜在的治疗靶点

PCDS3中iCAF高度富集，成纤维细胞亚聚类为myCAF、iCAF、apCAF三群（如图5A、B）；经分析证实PCDS3中肿瘤细胞通过MDK-SDC2轴与iCAF/myCAF特异性互作，该轴在亚型中信号活跃（如图5C-H）。空间转录组及多重免疫荧光染色验证，MDK与SDC2在肿瘤组织中空间共定位（如图6A-C），且二者共定位程度与CD3+T细胞浸润负相关、与TIGIT⁺耗竭T细胞比例正相关，证实MDK-SDC2轴介导T细胞功能障碍和排斥（如图6D-F）。

图5为不同原发性胆管闭锁综合征（PCDS）中成纤维细胞的特征分析

图6为MDK -SDC2介导的肿瘤-成纤维细胞相互作用与T细胞功能障碍及排斥反应之间的关联性

6.使用舒尼替尼靶向SDC2代表了一种针对PCDS3患者的潜在治疗策略

靶向SDC2的舒尼替尼是PCDS3潜在治疗药物（如图7）：验证显示PCDS3患者SDC2表达显著高于其他亚型（如图7A-C）；经oncoPredict分析，仅舒尼替尼在两个独立队列中均与SDC2表达呈显著负相关，且PCDS3患者对其IC50显著更低（如图7D、E）；MOE分子对接证实舒尼替尼可与SDC2高亲和力结合，前三结合构象S评分最优（图7F-H），是靶向SDC2的潜力药物。